Tajne tijela. Sjedilački život i molekule. Kako nas vježbanje zaista čini zdravijim

Ekserkini, novonazvane molekule koje se izlučuju vježbanjem izgleda imaju utjecaj na živčani sustav, jetru, na cijelo tijelo, a ne samo na mišiće. Tamara Čačev piše o recentnim istraživanjima molekularnih mehanizama koji se pokreću kontinuiranim vježbanjem i njihovim efektima

• Naslovna ilustracija: Tai Chi tisućljetna je tradicija koja sad zahvaća i svijet izvan Kine (Wikimedia Commons)

• dr. sc. Tamara Čačev viša je znanstvena suradnica u Zavodu za molekularnu medicinu Instituta Ruđer Bošković. Čačev je također članica Savjeta Ideje.hr

Stiglo je proljeće. Ako i jeste od sretnika koji je uspio izbjeći koronu, gotovo je sigurno da ste se u protekle dvije godine, između mnogih stvari, odrekli vježbanja u zatvorenim prostorima s puno ljudi. Oni disciplinarniji nastavili su treninge kod kuće ili su aktivnosti prilagodili boravku u prirodi. No, kako smo nesavršeni, dosta nas je i odustalo, jer nakon bolesti, potresa, ratova možda je bolje ušuškati se i čekati da prođe.

Sve je to u redu dok ne traje predugo, a kako smo među vodećim nacijama po prekomjernoj težini, protekle nam godine sigurno nisu pomogle da popravimo taj status. Znamo javnozdravstvene parole kako se treba pravilno hraniti i biti tjelesno aktivan, ali teorija nekako uvijek ispadne slabija od prakse. O problemu impersonalnosti takvih poruka pisala sam u prethodnom tekstu, no drugi razlog zašto su slabo prijemčive je to što se benefiti ne vide prilično dugo, a za neke se bodovi upisuju tek na kraju životne utrke. Prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije iz 2020., odrasle osobe bi trebale tjedno imati između 150 i 300 min umjerene, ili 75-150 min intenzivnije tjelesne aktivnosti, odnosno neku od kombinacija.

Dakle, treba se pokrenuti i prisiliti na aktivnost, makar na hodanje oko kvarta, jer je to dugoročno najpametnije što možete napraviti za svoje zdravlje. Ljudi koji su kontinuirano tjelesno aktivni do duboko u starost manje su skloni kardiovaskularnim, pa čak i tumorskim bolestima, duže ostaju dobrog zdravlja, kognitivno sporije propadaju te su u pravilu i dugovječniji. I dok se na razini populacije jasno vide zdravstvene vrijednosti tjelesne aktivnosti, mehanizmi koji na razini stanica i molekula dovode do tih benefita nisu ni približno razjašnjeni. Te sam javnozdravstvene tvrdnje uvijek smatrala neupitnima a nikad se nisam previše pitala zašto je to u stvari tako. Anglosaksonci imaju izreku use it or lose it i ona nekako u najširem smislu opisuje disfunkcionalnost fizioloških procesa do koje dolazi ako  tijelo ne koristimo onako kako je konstruirano. Dakle, bolesti sjedilačkog života načelno se smatraju rezultatom gubitka fiziološke funkcionalnosti.

No, prije desetak godina, na benefite tjelesne aktivnosti na zdravstveni status pojedinca počelo se gledati iz potpuno suprotnog kuta. Što ako nije samo stvar u gubitku funkcionalnosti? Što ako vježbanjem dolazi do lučenja molekula koje blagotvorno djeluju na organizam pa ako nismo aktivni to jednostavno izostaje? Tako se 2016. rodila ideja o ekserkinima (engl. exerkines) čitavoj klasi novih (i nekih već poznatih) molekula koje se izlučuju kada smo tjelesno aktivni i imaju pozitivan učinak na zdravlje (Tablica 1).

ekserkin	tkivo porijekla	ciljno tkivo	učinak
Adiponektin	bijelo masno tkivo	mnoga tkiva uključujući jetru, mišiće, srce, mozak	Poboljšava iskoristivost glukoze i masti, neurogenerativni i neuroprotektivni učinak
Angiopoetin I	skeletni mišići	krvne žile	Potiče stvaranje novih krvnih žila, neuroprotektivni učinak
IL6	skeletni mišići	mnoga tkiva	Potiče razgradnju bijelog masnog tkiva, protuupalni odgovor, rast i obnova mišića i kosti
IL8	skeletni mišići	endotel krvnih žila	Stvaranje novih krvnih žila u tkivu
IL10	stanice imunosnog sustava	stanice imunosnog sustava i skeletni mišići	Protuupalni odgovor, pojačani unos glukoze u stanice skeletnih mišića
mionektin	skeletni mišići	jetra, bijelo masno tkivo, srce	Potiče unos masnih kiselina u stanicu, potencijalno kardioprotektivan
miostatin	mnoga tkiva	mnoga tkiva	Utječe na mišićni rast i unos glukoze u stanice
apelin	bijelo masno tkivo, skeletni mišići	skeletni mišići, kosti, mozak	Povećanje mišićne mase, neuroprotektivni učinak

Tablica 1. Primjeri nekih novotkrivenih ekserkina kao i već poznatih molekula kojima je pridodana funkcija ekserkina

Ekserkini su definirani kao signalne molekule koje se otpuštaju kao odgovor na akutno i/ili kronično vježbanje, a koje svoje učinke iskazuju putem endokrinih, parakrinih i/ili autokrinih puteva. Prevedeno na standardni hrvatski to znači da djeluju na stanice koje ih izlučuju, okolne stanice, čak i na čitav organizam tj. na stanice koje su od njih prilično udaljene i do kojih moraju doći krvotokom. Izlučuju ih razna tkiva i organi, prvenstveno skeleteni mišići, srce, jetra ali i masno tkivo i neuroni. Stoga se smatra kako ekserkini imaju potencijal da poboljšaju naš kardiovaskularni, metabolički, imunološki i neurološki status i oni koji ih uspiju koristiti kontinuirano kroz život imaju velike šanse za dugovječnost. ^{1 ,2} Poznato je kako u starosti gubimo mišićnu masu te je moguće kako se time smanjuje i kapacitet lučenja ekserkina. S druge pak strane, pokazano je kako aerobna aktivnost kod starijih osoba djeluje neuroprotektivno, stoga je jasno da treba ostati što je moguće više aktivan u starijoj dobi i očuvati mišićnu masu kao jedan od glavnih izvora ekserkina.

Iako je pojam ekserkina iskovan nedavno, nisu sve molekule koje se danas klasificiraju u tu skupinu otkrivene tek prije 7 godina. Najpoznatiji nam je primjer mliječne kiseline koju izlučuju skeletni mišići prilikom vježbanja, radi se o fenomenu koji je opisan već prije stotinjak godina, a očituje se tzv. muskulfiberom. U novije doba, 2000.-tih prvi je put opisano kako tijekom kontrakcije mišića pri vježbanju dolazi do izlučivanja otprije poznatog citokina interleukina-6 koji u tom slučaju ima ulogu ekserkina. Danas se uz citokine u ovu skupinu ubrajaju i neki tipovi nukleinskih kiselina poput microRNA, zatim neki lipidi i metaboliti koji se iz stanica izlučuju putem mjehurića (vezikula) koje se odvajaju od membrane stanice. Tako se skeletni mišići koje prvenstveno doživljavamo kao dio lokomotornog sustava mogu smatrati najvećim sekretornim organom koji aktivno signalno komunicira s ostalim organskim sustavima i to ne samo radi osiguranja energije za kretanje. Ciljevi na koje ekserkini djeluju nalaze se u samom mišiću ali i masnom tkivu, jetri, gušterači, kostima, srcu, a i u stanicama imunosnog sustava i mozga.

Ako se pitate zašto je toliko dugo trebalo da se ove molekule otkriju i počnu izučavati u kontekstu fiziologije vježbanja, odgovor je za molekularnu biologiju uobičajen: tek je nedavno za neke od klasa ovih molekula uspostavljena metodologija kojom bi se one mogle pratiti. Dodatno, tjelesna aktivnost kao i prehrana spada u čimbenike životnog stila koje je vrlo teško kvantificirati budući da se nitko ne hrani uniformno i ne živi po striktno ustaljenom rasporedu. Radi se dakle o vrlo kompleksnim čimbenicima čiji je doprinos u dugom vremenu vrlo teško izolirano pratiti. Također, pokazalo se kako je fiziološki odgovor na vrlo strukturirane treninge i dalje jako varijabilan te ovisi o samom vremenu u danu kada vježbamo, jesmo li gladni ili siti, što jedemo nakon treninga, koristomo li nakon treninga neke oblike kratkotrajnog pothlađivanja i slično.²

Kontinuiranim vježbanjem 20 posto ljudi ne uspijeva poboljšati kapacitet, dok kod od 7 do 15 posto ljudi vježbanje čak ima negativan metabolički učinak u vidu poremećaja tlaka te razina kolesterola, triglicerida i inzulina

Koliko naša genetika igra ulogu u našoj sposobnosti za aerobno vježbanje? Iako su te studije tek na začetku, pokazalo se kako je otprilike 50% te sposobnosti nasljedno. Interesantno je kako je isto istraživanje pokazalo da 20% ljudi kontinuiranim vježbanjem ne uspijeva poboljšati taj kapacitet, dok kod 7-15% ljudi vježbanje čak ima negativan metabolički učinak u vidu poremećaja tlaka te razina kolesterola, triglicerida i inzulina. No, takva istraživanja su rijetka, i možemo reći kako se tek u nekoliko proteklih godina značajnije počelo financirati taj tip studija, posebice u SAD, tek su oformljeni algoritmi i tek je započelo uključivanje osoba pogodnih za ovaj tip istraživanja. Ne radi se o sportašima, već o ljudima koji žive sjedilačkim načinom života a koje se tijekom istraživanja planira uključiti u različite oblike vježbanja, pratiti njihov napredak, uzorkovati krv kako bi se utvrdio status ekserkina prije i poslije uvođenja treninga.

Smatra se kako ekserkini koji se luče kao odgovor na akutno vježbanje imaju akutni ali i kronični učinak i u vremenu između vježbanja, ako vježbamo kontinuirano kroz neki period. Na to koji će se ekserkini izlučivati utječe tip i trajanje vježbanja, kao i kondicija osobe. Tijekom akutnog vježbanja među prvim utvrđenim ekserkinima bili su prije spomenuti interleukin-6, te interleukini 8 i 10. Radi se o takozvanim pleiotropnim citokinima, molekulama koje sudjeluju u nizu fizioloških i patofizioloških stanja te njihova uloga može biti i ‘pozitivna’ i ‘negativna’ za naš organizam, ovisno o kontekstu drugih molekula s kojima sudjeluju u signalnoj mreži. Tako kratkotrajni porast proupalnih citokina poput IL6 i IL8 može imati pozitivnu ulogu da se neka akutna situacija u organizmu razriješi, no njihovo kronično lučenje vodi u stanje kronične upale koja je u podlozi niza bolesti modernog doba.

I blagotvorna i štetna?

Na prvi se pogled može činiti paradoksalnim da neka molekula može ujedno biti i blagotvorna i štetna. Odnosno, ako kontinuirano vježbamo, nije li kronično lučenje ovih molekula zapravo štetno? Prema trenutnoj paradigmi, akutno lučenje ekserkina ima drukčije učinke od njihova kroničnog lučenja. U akutnom odgovoru na vježbanje primarna uloga ekserkina je osiguranje pojačanog dotoka ‘goriva’ i održavanje metaboličke ravnoteže. Tako se ono što bi u kontekstu bolesti izgledalo kao akutna upala istovremeno ‘gasi’ lučenjem protuupalnih molekula. Kod kontinuiranog vježbanja, kada lučenje proupalnih ekserkina zapravo predstavlja kronicitet, oni na duge staze izazivaju dugotrajne metaboličke adaptacije na takav pojačano aktivan način života te se smatra kako je njihov neto učinak zapravo smanjenje upale. Ako smo prethodno rekli da je kronična upala u podlozi mnogih bolesti, kontinuirano vježbanje bi zapravo imalo neto učinak smanjenja upale, kao svojevrsno gašenje požara koji svakodnevno palimo nezdravim životnim stilom. No, to je samo radna hipoteza, a eksperimentalna potvrda u većoj mjeri tek treba uslijediti.

Važno je napomenuti kako je gledanje na ekserkine pojedinačno, izvan konteksta drugih molekula, ekstremno pojednostavljivanje, no mora se nekako početi. U najmanju ruku svaki od ekserkina ima barem jedan ciljni receptor ili neku drugu molekulu na koju djeluje te se može dogoditi da se paralelno s promjenama u količini ekserkina događaju i promjene u količini ciljnih molekula, i to možda samo u nekim tkivima ili u cijelom organizmu te je pitanje koji je na kraju neto učinak ovakvih interakcija. Stoga se studije nastoje provoditi tako da obuhvate više razina signalnih regulacija. Tako se istovremeno prate promjene na razini ekspresije gena i njihovih proteina kao i metabolita.

Naše stanice osim direktnog lučenja pojedinačnih molekula, mogu odašiljati i membranom okružene mjehuriće – tzv. ekstracelularne vezikule, u kojima su upakirane specifične kombinacije niza molekula a namjena im je da putuju kroz organizam do ciljnih tkiva i stanica gdje se ‘otpakiravaju’ i koordinirano djeluju. One su u fokus istraživanja došle relativno nedavno u kontekstu signala koje tumorske stanice odašilju po organizmu. No, takav tip komunikacije je, pokazalo se, prisutan i u normalnoj fiziološkoj komunikaciji te se smatra da pojedini tipovi stanica odašilju ekstracelularne vezikule s jedinstvenim ‘porukama’ drugim dijelovima organizma i tijekom tjelovježbe. Da stvar bude još egzotičnija, pokazalo se da se u tim vezikulama odašilje jedna također relativno novootkrivena klasa molekula – microRNA. Profil ovih molekula u plazmi tijekom akutnog i kroničnog vježbanja je različit i pretpostavlja se da bi one mogle zapravo imati ulogu endokrinih regulatora što je tradicionalna paradigmatska uloga hormona. Dakle, odjednom se otvaraju sasvim novi horizonti u području endokrinologije, ili makar da budemo skromniji, fiziologije vježbanja.

Kronična upala u podlozi je mnogih bolesti, kontinuirano vježbanje bi zapravo imalo neto učinak smanjenja upale, kao svojevrsno gašenje požara koje svakodnevno palimo nezdravim životnim stilom (Pixabay)

Kako ekserkini djeluju? Već smo spomenuli kako mogu djelovati autokrino, tj. na stanice koje ih luče, kao i parakrino na svoju neposrednu okolinu. Tako u mišićnom tkivu potiču bolju prokrvljenost, mišićni rast te pojačani unos glukoze, oksidaciju lipida te nastanak novih mitohondrija u stanicama (a to su tvornice energije u stanicama). Otpuštanje laktata iz mišićnih stanica (tradicionalno odgovornih za tzv. muskulfiber, iako danas za to ima i drugih objašnjenja) koje se smatralo otplahivanjem nusprodukata metaboličkih reakcija u mišiću danas se povezuje i s mogućom signalnom ulogom na razini cijelog organizma.

No, ono što je možda još interesantnije je učinak ekserkina na udaljene organske sustave odnosno na organizam u cjelini. Poznato je kako tjelesna aktivnost smanjuje rizik od nastanka metaboličkog sindroma te s njime povezanih kardiovaskularnih bolesti. Tradicionalno se to objašnjavalo time da ona smanjuje vjerojatnost debljine i poremećaja lipidnog statusa, no time se nije moglo u potpunosti objasniti sve benefite vježbanja u prevenciji ovih bolesti. Stoga se ideja da bi ekserkini bili upravo oni vatrogasci koji gase požar izazvan kroničnom upalom te sudjeluju u izmijenjenom metaboličkom korištenju energije čini mogućim objašnjenjem. Dodatno, znamo da se vježbanjem postiže bolja prokrvljenost ciljnih tkiva čime se osigurava kontinuirani dotok krvi i kisika stanicama u pojačanom naporu što je posebno bitno za naše srce. Čimbenici poput VEGF i dušičnog oksida poznati su regulatori stanica koje oblažu naše krvne žile, a sada se pokazalo kako su ujedno i ekserkini odnosno da se luče kao odgovor na tjelesnu aktivnost. Njihovim djelovanjem poboljšava se funkcija endotelnih stanica krvnih žila i status krvnog tlaka te je u kontekstu vježbanja njihov učinak kao ekserkina kardioprotektivan.

Vježbanjem bijelo masno tkivo (koje je skladište masti u organizmu) može povećati prijeći u tzv. bež masno tkivo koje je metabolički aktivnije i smatra se manje štetnim oblikom masnog tkiva

U bijelom masnom tkivu ekserkini povećavaju unos masnih kiselina u stanice, pojačavaju njihovu razgradnju te metabolizam glukoze. Prvotno su se učinci na razgradnju masti pripisivali adrenalinu koji se otpušta tijekom vježbanja, no danas znamo da su u ove procese uključeni donedavno nepoznati čimbenici poput čimbenika rasta i diferencijacije GDF15. Preliminarne studije pokazuju da vježbanjem bijelo masno tkivo (koje je zapravo skladište masti u organizmu) može povećati količinu mitohondrija te prijeći u tzv. bež masno tkivo koje je metabolički aktivnije i smatra se manje štetnim oblikom masnog tkiva. Takva je preobrazba zapravo iskorak prema smeđem masnom tkivu bogatom mitohondrijima koje je korisno za naš organizam (slika 1).

Slika 1. Bijelo, bež i smeđe masno tkivo u ljudskom organizmu. Preuzeto iz https://www.gacetamedicademexico.com/frame_esp.php?id=401#

Jetra je također izvor niza molekula koje se luče tijekom vježbanja a utječu na metabolizam glukoze i masti. Vježbanje također pokazuje blagotvorni učinak u regulaciji šećera u krvi. Primjerice, razine beta-aminoizobutiratne kiseline (BAIBA) su povišeni u osoba koje redovito vježbaju a za ovu je molekulu dokazano kako je u obrnutoj korelaciji s inzulinskom rezistencijom. Prema preliminarnim studijama otkriveno je još niz ekserkinskih molekula koje povoljno djeluju na stanice gušterače i njihov rad.

Vježbanje i tumori

Već smo spomenuli kako se danas smatra da redovito vježbanje izaziva neto smanjenje upalnih procesa što se manifestira nižim razinama IL6 u organizmu osoba koje vježbaju u odnosu na one koje ne vježbaju. Kao rezultat smanjene upale smatra se kako dolazi i do smanjenja inzulinske rezistencije koja prethodi šećernoj bolesti i metaboličkom sindromu. Smanjenje kronične upale u teoriji dovodi i do smanjenog tumorskog rasta te bi se time mogao objasniti preventivni učinak vježbanja na pojavnost tumorske bolesti. Ideja da vježbanjem dolazi do lučenja molekula koje djeluju protektivno vezano uz nastanak tumora je intrigantna. Prve su pretpostavke bile kako je glavnina ovog učinka rezultat toga što ljudi koji vježbaju nisu pretili a poznato je da je debljina jedan od čimbenika koji se povezuje s nastankom tumora. No metaanalize su pokazale kako čak i kad se iz analize isključi učinak debljine, sama tjelesna aktivnost također ima protektivni učinak na pojavnost čitavog niza tumora. Ovakav učinak danas se pripisuje utjecaju ekserkina koji se luče tijekom vježbanja a koji u organizmu perzistiraju i po nekoliko sati. U prilog tome ide i opažanje kako ekserkini djeluju i na niz stanica imunološkog sustava koji svakodnevno mora eliminirati na stotine potencijalno protumorskih stanica.

Pokazalo se kako tjelesna aktivnost djeluje preventivno i na pojavnost i/ili odgođeno javljanje neurodegenerativnih bolesti. U proteklim desetljećima različite su studije pokazale kako metaboliti i proteini koji se izlučuju iz jetre, masnih stanica, mišića kako i trombocita mogu utjecati na središnji živčani sustav. Unatrag nekoliko godina, nekoliko studija je pokazalo da se davanjem krvne plazme životinja koje su vježbale životinjama koje to nisu činile, poboljšava njihova kognitivna funkcija što bi podržavalo ideju o nekim još neotkrivenim ekserkinima kako čimbenicima ovakve transformacije.³ Utjecaj ekserkina na živčani sustav uključuje i porast čimbenika BDNF koji je poznati stimulator neurogeneze čak i u odraslih kao i sinaptičke plastičnosti. No, još uvijek je nerazjašnjeno mogu li ekserkini prelaziti krvno-moždanu barijeru. Jedan od rijetkih za koje je to dokazano u miševima je adiponektin, molekula koja se izlučuje iz masnih stanica a kojoj se u posljednje vrijeme pripisuje sve više pozitivnih učinaka, od porasta inzulinske osjetljivosti, protuupalnog i protuaterosklerotskog učinka pa sve do najnovijeg neuroprotektivnog učinka.

Sve u svemu radi se o novom području istraživanja i stoga ne začuđuje kako se dobiva i niz kontradiktornih opažanja, primjerice između učinaka ekserkina tijekom akutnog i kroničnog vježbanja, humanog i animalnog modela, te uobičajenih problema uzorkovanja u tako opsežnim studijama. No, ekserkini kao modulatori zdravlja i dugovječnosti ipak se sve više i više pokazuju bitnima. Ako je tome tako, imaju potencijal i kao molekule koje bi farmaceutska industrija mogla iskoristiti u prevenciji kardiovaskularnih bolesti, dijabetesa tipa 2 i pretilosti, da nabrojimo samo neke od mogućnosti koje se otvaraju kao i njihovog potencijala u ostvarivanju zdravog starenja.

• Literatura

1) Magliulo, L i sur.The wonder exerkines—novel insights: a critical state-of-the-art review. Molecular and Cellular Biochemistry volume 477, 105–113 (2022)

2) Safdar, A., Saleem, A. & Tarnopolsky, M. A. The potential of endurance exercise-derived exosomes to treat metabolic diseases. Nat. Rev. Endocrinol. 12, 504–517 (2016).

3) Sato, S. i sur. Atlas of exercise metabolism reveals time-dependent signatures of metabolic homeostasis. Cell Metab. 34, 329–345.e8 (2022).

4)Horowitz, A. M. i sur. Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain. Science 369, 167–173 (2020)