Kako je moguće da zaključci o dugovječnosti udaljenih organizama vrijede za ljude? Koliko utječe prehrana

Osobe koje danas imaju 100 godina žive gotovo dvostruko duže nego osobe koje su se rodile istovremeno jer je prosječna očekivana dob tada bila 55-60 godina. Kako? Smatra se da genetika na naš ukupni životni vijek utječe otprilike 20-30%. Onih koji uspiju doživjeti stotu je otprilike tek 1 na 5000, dok onih koji su doživjeli više od 110 godina ima otprilke 1 na 5 milijuna

Zahvaljujući napretku zdravstvene skrbi i boljih životnih uvjeta, ljudi žive sve dulje. Očekivani životni vijek stanovnika EU pri rođenju je u 2015. godini bio procijenjen na 80.6 godina, 83.3 godine za žene i 77.9 godina za muškarce.¹ Često se o starenju govori u kontekstu demografije i izazova s kojima se mora suočiti društvo koje stari. Očekuje se da će u narednim desetljećima ljudi u EU živjeti dulje a posebno se očekuje ubrzani porast broja osoba starijih od 85 godina što će svakako imati utjecaj na zdravstvenu i socijalnu skrb kao i na tržište rada i mirovinski sustav. Ipak, učestalost onih koji uspiju doživjeti stotu je otprilike tek 1 na 5000, dok onih koji su doživjeli više od 110 godina ima otprilke 1 na 5 milijuna. Pri tome valja imati na umu da su osobe koje danas imaju 100 godina živjele gotovo dvostruko duže u odnosu na osobe koje su se rodile istovremeno kada i oni jer je prosječna očekivana dob tada bila 55-60 godina.

Uz već prethodno spomenute bolje životne uvjete i zdravstvenu skrb, postavlja se pitanje što još utječe na naš organizam da neki od nas uspiju doseći i ovakve pozne godine. Dugovječnost je kompleksno svojstvo određeno nizom parametara i zapravo ga je jako teško istraživati jer je teško izolirati utjecaj samo nekog od njih. Danas se smatra da naša genetika na naš ukupni životni vijek utječe otprilike 20-30%, što su podaci dobiveni iz blizanačkih studija te istraživanja obitelji u kojima je dugovječnost prisutna kao fenomen unutar obitelji. No, ono što je zanimljivo jest da utjecaj genetike postaje veći kako smo stariji te se smatra da nakon 65. godine njen utjecaj raste na 36% a iznad 85. godine na 40%.²

Jedna od tzv. plavih zona je otok Nicoya u Kostariki

Naravno ostatak utjecaja jest sve ono čemu smo tijekom života izloženi i kakav nam je životni stil. Poznato je također da u svijetu postoje tzv. „plave zone“ odnosno područja gdje živi izrazito velik broj dugovječnih ljudi poput otoka Okinawe, Sardinije i Ikarije te poluotoka Nicoya u Kostariki i one upravo pokazuju kako izolirane zajednice u kojima je vjerojatno bilo prilično križanja u bliskom srodstvu ponekad mogu iznjedriti i neke genetske karakteristike koje nisu nepovoljne za populaciju. Također u ovim plavim zonama uočen je i specifični životni stil koji obuhvaća nepušenje, mediteransku prehranu odnosno skromnu prehranu niskog glikemijskog indeksa temeljenu na povrću i voću te s malo proteina životinjskog porijekla, kao i krug obitelji i prijatelja kao socijalnu podršku. No, to su spoznaje dobivene iz deskriptivnih studija ovih populacija, a pravih asocijacijskih studija kojima bi se izričito moglo tvrditi da postoji veza između ovih čimbenika i dugovječnosti zapravo nema.

Faktor sreće da se doživi 100 godina možemo pokušati demistificirati i pretvoriti u nešto konkretnije, znanstvenije i nešto što se može na neki način kvantificirati i opisati, a možda i u nešto na što u budućnosti bude moguće barem djelomično utjecati

Kako čovjek doživi stotinu godina? Pa znate to, svako malo se na televiziji pojavi neka reportaža i taj stogodišnjak vam kaže svoj recept. No, prava istina jest da su to ljudi koji su imali sreće i izbjegli ili u kasnijoj životnoj dobi oboljeli od bolesti koje su povezane sa starenjem kao što su kardiovaskularne bolesti, neurološke bolesti ili rak. Taj faktor sreće možemo pokušati demistificirati i pretvoriti u nešto konkretnije, znanstvenije i nešto što se može na neki način kvantificirati i opisati, a možda i u nešto na što u budućnosti bude moguće barem djelomično utjecati.

Caenorhabditis elegans (nematoda): životni procesi našeg organizma u osnovi su kodirani genima koji su evolucijski stari

Kako su se nizala istraživanja genetike najrazličitijih modelnih organizama od kvasaca ili vinske mušice do Caenorhabditis elegans (nematoda) dolazilo se do sve više podataka, ponekad i slučajnim nalazom da primjerice mutacija nekog gena koji se istraživao u sasvim drugom kontekstu ujedno utječe i na životni vijek modelnog organizma te su se iskristalizirali neki od gena kao potencijalnih kandidata za značajniji utjecaj na trajanje života.

Kako je uopće moguće prenijeti spoznaje s nama evolucijski prilično udaljenih modelnih organizama u nekakve smislene zaključke o funkcioniranju ljudskog organizma?  Moguće je jer su osnovni životni procesi našeg organizma u osnovi kodirani genima koji su evolucijski stari i kada se pogleda funkcioniranje stanice čovjeka i stanice mušice, naći će se priličan broj gena i procesa koji se odvijaju gotovo na identičan način. To su geni koji kodiraju za funkcionalnosti stanice koje su se kao prednost za njeno preživljenje potvrdile već davno tijekom evolucije i od nekog našeg zajedničkog prapretka se dalje kopiraju kao uspješan funkcionalni sklop u svaku sljedeću evolucijsku verziju nekog novog organizma.

Danas je jedno od znanstvenih pitanja koje se postavlja u području istraživanja starenja – što je zapravo čovjekov biološki maksimum, odnosno kada bismo imali sve poznate parametre koji utječu na naš životni vijek te kada bi ih mogli kontrolirati, koliko bi čovjek mogao poživjeti do limita koji je određen njegovom biologijom? Naravno, pitanje koje proizlazi iz ovog jest i je li moguće nekako intervenirati u te procese i produžiti period zdravog življenja kao i samu dužinu života?

S druge strane, moguće je postaviti stvari i malo drugačije pa se zapitati je li starenje strogo kontroliran i usmjeren biološki proces ili se radi o propadanju organizma koje je rezultat stohastičkih procesa vođenih nasumičnim mutacijama u genomu jezgre ali i mitohondrija jer geni u mitohondrijima kodiraju neke od najesencijalnijih životnih metaboličkih procesa, dakle zapravo da je riječ o univerzalnim fizikalnim zakonima koji djeluju na sve oko nas pa tako i na naše stanice.

Starenje je kompleksno multifaktorijano svojstvo što znači da će i spektar genetičkih varijacija koje svaka u manjoj mjeri daju doprinos konačnom učinku biti teško identificirati prvenstveno jer većina pojedinačnih istraživanja u svijetu nema dovoljno veliki broj stogodišnjaka. Ali do 2050. godine na svijetu će živjeti 3.5 milijuna stogodišnjaka od čega će 85% biti žene

No, da ipak sve nije tako nasumično i nekontrolirano ukazuju studije koje su identificirale neke od bitnih signalinih puteva i staničnih procesa s neposrednim učinkom na starenje a to su npr. točnost popravka DNA, efikasnost procesiranja proteina, funkcioniranje mitohondrija, imunološki nadzor funkcija u organizmu.

Prvotne studije na modelnim organizmima kao i na rijetkim sindromima povezanim s ubrzanim starenjem u ljudi ukazale su na nekoliko izrazito rijetkih mutacija u genima kao što su  LMNA ili WRN,  no radi se o ekstremnim disfunkcijama koje značajnije utječu na životni vijek ali vjerojatno nisu odgovorne za standardnu varijabilnost u životnoj dobi uočenu u većini populacije.

Starenje jest kompleksno multifaktorijano svojstvo što znači da će i spektar genetičkih varijacija koje svaka u manjoj mjeri daju doprinos konačnom učinku u vidu doživljene starosti biti teško identificirati prvenstveno jer većina pojedinačnih istraživanja u svijetu nema dovoljno veliki broj stogodišnjaka kako bi se postigla statistička snaga i značajnost studije. No, za rješavanje ovog problema možda je potrebno samo malo pričekati jer se procjenjuje da će do 2050. godine na svijetu živjeti 3.5 milijuna stogodišnjaka od čega će 85% biti žene.³

Drugo otvoreno pitanje koje također proizlazi iz komplesknosti i sveukupnosti fizioloških procesa uključenih u starenje jest koji ćemo parametar/parametre ili fenotipska svojstva pratiti i uzimati kao mjerilo nečije dugovječnosti. Svakako je jasno da je to životna dob, ili životna dob do pojave nekih značajnijih dugotrajnih i onesposobljavajućih bolesti. No, za istraživanja u molekularnoj biologiji to je puno preopćenit parametar te mu se mora naći neki puno jednostavniji surogat koji će se na molekularnoj razini moći pratiti, tzv. molekularni biomarker odnosno vrlo vjerojatno čitav niz takvih biljega.

Telomere su strukture koje se nalaze na krajevima kromosoma i najdulje su pri rođenju te se skraćuju s dobi organizma

Dužina telomera je jedan od možda najpoznatijih biljega koji se koristi kao indikator starenja na molekularnoj razini. Telomere su strukture koje se nalaze na krajevima kromosoma i najdulje su pri rođenju te se skraćuju s dobi organizma ovisno o tome čemu je sve stanica odnosno čitav organizam izložen. Studije su pokazale da je to skraćivanje povezano sa nizom bolesti koje su povezane sa starenjem poput šećerne bolesti, tumorskih bolesti i sl. Telomere se zapravo mogu shvatiti kao vrsta unutarnjeg sata koji otkucava neki već unaprijed definirani vremenski životni raspon. No je li skraćivanje telomera uzrok ili posljedica starenja još nije do kraja razjašnjeno.

U gene s utjecajem na uobičajeni životni vijek značajem se izdvaja gen za Apolipoprotein E (APOE) jer je dokazano da je njegova varijanta APOE ε2 povezana sa dugovječnošću na način da nositelji ove varijante gena imaju smanjeni rizik od kardiovaskularnih i Alzheimerove bolesti

Kada se radi o pozicijama u genomu koje bi mogle biti povezane sa uobičajenom varijabilnosti životnog vijeka dosada je identificiran klaster gena TOMM40/APOE/APOC1 na kromosomu 19, te gen FOXO3 na kromosomu 6. U gene s utjecajem na uobičajeni životni vijek među najsnažnije utvrđenim značajem izdvaja se gen za Apolipoprotein E (APOE) jer je dokazano da je njegova varijanta APOE ε2 povezana sa dugovječnošću na način da nositelji ove varijante gena imaju smanjeni rizik od kardiovaskularnih i Alzheimerove bolesti.

Nasuprot tome, nositelji varijante APOE ε4 upravo su više skloni obolijevanju od ovih bolesti pa je time posredno njihov potencijal za dosegnuti višu životnu dob smanjen. Konzekventno ovim nalazima, pokazalo se kako je varijanta APOE ε2 bila učestalija kod stogodišnjaka dok je udio varijante APOE ε4 bio smanjen. Ukoliko osoba naslijedi dvije kopije APOE ε4 vjerojatnost da će dosegnuti duboku starost je smanjena za 45-65%.⁴ Ovakav učinak varijanti gena APOE do danas je potrđen u desetak velikih asocijacijskih studija na razini genoma (tzv. GWAS studije, od engl. genome-wide association study).

Pokazalo se da restrikivna prehrana (jedan primjer je recimo kalorijska restrikcija koja je u zadnje vrijeme prilično popularna i možda najbolje istražena) pogoduje dugovječnosti te se takav njen utjecaj pokušao objasniti putem signalnih puteva koji služe kao senzori nutrijenata

Uz ove izolirane i dobro definirane genetske lokuse povezane sa starenjem, ono što danas znamo o biologiji starenja na temelju asocijacijskih studija na dugovječnim ljudima te istraživanjima modelnih organizama može se svesti pod nekoliko podskupina signalnih puteva u stanici. Primjerice pokazalo se da restrikivna prehrana (jedan primjer je recimo kalorijska restrikcija koja je u zadnje vrijeme prilično popularna i možda najbolje istražena) pogoduje dugovječnosti te se takav njen utjecaj pokušao objasniti putem signalnih puteva koji služe kao senzori nutrijenata:

Signalni putevi

a) Jedan od najpoznatijih i najbolje karakteriziran je upravo signalni put inzulina odnosno IGF1. Ovaj signalni put povezan je sa dugovječnošću koja se postiže restriktivnom ishranom modelnih organizama poput nematoda, mušica i miševa.

b) signalni put mTOR. U povoljnim uvjetima za rast stanica ovaj signalni put regulira translaciju i proteinsku homeostazu, a otkriveno je da ima utjecaj na dugovječnost kada je korištenje njegovog inhibitora rapamicina produžavalo život kvasaca, nematoda, mušica i miševa. I ovaj signalni put povezan je sa restriktivnom ishranom koja smanjuje njegovu aktivnost, no još uvijek ovakva povezanost nije dokazana kod izrazito dugovječnih ljudi.

c) Sirtuini. Uloga sirtuina kao metaboličkih senzora te njihova uloga u starenju pokazana je također na modelnim organizmima te je kod sisavaca utvrđeno 7 inačica ovog gena, svake sa sličnim a dijelom i specifičnim ulogama u staničnim procesima vezanim uz starenje. Primjerice SIRT3 koji se nalazi u mitohondrijima djeluje kao posrednik učinka dijetalne restrikcije.

d) Signalni put AMP kinaze koja djeluje kao stanični energetski senzor koji se aktivira kad su energetske rezerve stanice niske a povezivana je i sa učinkom supstanci s potencijalnom za produljenje životnog vijeka koje se danas intenzivno istražuju poput metformina ili resveratrola. Za metformin se smatra kako bi zapravo mogao postati jedna od prvih anti-aging supstanci s dokazanim djelovanjem u širokoj primjeni jer se upravo nalazi u kliničkim studijama vezanim uz učinak na dugovječnost. Mehanizam kako on djeluje je da aktivira AMP kinazu i tako snizuje razine glukoze u krvi kroz poticanje njenog iskorištavanja, te je stoga već dugo i u upotrebi kao jedna od supstanci u terapiji šećerne bolesti. No danas se zna da metformin utječe i na popravak molekule DNA, fukciju mitohondrija te neke druge procese u stanici. S godinama aktivnost AMP kinaze opada pa je dodavanje metformina stimulira. Dapače, čitav niz studija danas pokazuje da bi se potencijalno moglo raditi o supstanci koja protektivno djeluje protiv čitavog niza bolesti povezanih sa starenjem kao što su tumorske bolesti, kardiovaskularnih bolesti te neurokognitivnog propadanja.⁵

Sumarno se za sve ove procese može reći da su utjecani kvalitetom i kvantitetom hrane koju unosimo u organizam.

Od drugih procesa i funkcija u stanici koje su povezane sa starenjem jesu smanjena funkcionalnost mitohondrija koja je povezana sa starenjem kroz oksidativna oštećenja unutar stanice kao i upalne procese. Stabilnost genoma i efikasan popravak oštećenja molekule DNA također su bitni jer ukoliko dođe do poremećaja u njihovoj funkciji, oštećenja genoma koja se ne poprave vode u akumulaciju mutacija koja je glavni pokretač nastanka tumora.

Jedna od nedavnih Nobelovih nagrada za medicinu ili fiziologiju dodijeljena je za otkriće procesa autofagije za koji se pojednostavljeno može reći kako djeluje kao čistač stanice od oštećenih molekula, posebice proteina. Zašto je to bitno za starenje? Bitno je jer ukoliko se oštećeni i nefunkcionalni proteini ne uklanjaju iz stanice ona ne može raditi efikasno, a poremećaji ovih procesa povezani su i sa tumorskim i neurodegenerativnim bolestima poput Alzheimerove i Parkinskonove bolesti, što opet naravno utječe na životni vijek.

No, sve ovo je tek mali dio mozaika starenja kojeg smo zahvaljujući novim tehologijama analize genoma tek započeli fragmentarno sklapati prije tek kojeg desetljeća. Priličan broj varijanti u genomu koje su detektirane GWAS studijama nalaze se u tzv. „genskim pustinjama“, regijama koje ne kodiraju za niti jedan danas poznati protein te nam razumijevanje njihove uloge i potencijalne povezanosti sa procesima starenja tek predstoji.

Literatura

1) http://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/index.php/Mortality_and_life_expectancy_statistics

2) Murabito JM, Yuan R, Lunetta KL. The search for longevity and healthy aging genes: insights from epidemiological studies and samples of long-lived individuals. Journals of Gerontology Series A, Biological Sciences and Medical Sciences. 2012;67:470–479.

3) Stepler R (2016) World’s centenarian population projected to grow eightfold by 2050. Pew Research Center,

www.pewresearch.org/fact-tank/2016/04/21/worlds-centenarian-populationprojected-to-grow-eightfold-by-2050/

4) Garatachea N, Emanuele E, Calero M, Fuku N, Arai Y, Abe Y, Murakami H, Miyachi M, Yvert T, Verde Z (2014) ApoE gene and exceptional longevity: insights from three independent cohorts.Exp Gerontol 53: 16–23

5) http://www.lifeextension.com/Magazine/2017/4/Metformin-Slashes-Cancer-Risks/Page-01