Dva nova lijeka protiv korona virusa, pogodna za kućnu upotrebu. Kakvi su im potencijali

Tvrtke Merck i Pfizer proizvele su, svaka na svoj način, lijekove protiv virusa SARS-CoV-2, koji su, prema dosadašnjim ispitivanjima, vrlo obećavajući. Tamara Čačev opisuje kako djeluju, kakve rezultate dosad imaju i koje su im negativne strane

• Naslovna ilustracija: Broj smrtnih ishoda od zaraze koronavirusom u Hrvatskoj (Worldometer)

• dr. sc. Tamara Čačev viša je znanstvena suradnica u Zavodu za molekularnu medicinu Instituta Ruđer Bošković. Čačev je također članica Savjeta Ideje.hr

Hoćemo li se ikada izvući iz pandemije? Povijest nas uči da hoćemo, nije ovo ni prva ni zadnja takva situacija u ljudskoj povijesti i ono što smo naučili iz prijašnjih jest da se nakon određenog broja valova pandemije gase same od sebe kada se u istome vremenu u populaciji odjednom postigne dovoljan broj otpornih na uzročnik. Dinamika tog procesa i broj žrtava koje u tome stradaju, bilo smrtno ili ostanu trajno narušenog zdravlja, svaki je put priča za sebe. Možemo biti sretni (ako uopće ima razloga za sreću) da smo ovu pandemiju dočekali spremniji nego ikad dosad. Ako ništa drugo, uz već postojeće znanje o infektivnim bolestima, novi lijekovi, kojih nije bilo u zadnjoj velikoj pandemiji španjolske gripe, sad su nam bili na raspolaganju.

Cjepiva su razvijena brže nego ikad i iako možda ne zaustavljaju apsolutno transmisiju uzročnika, dovode do jasnog razdvajanja krivulje infekcije od krivulja smrtnosti te sprečavaju razvoj težih oblika bolesti, i tu dalje ne treba trošiti riječi. Transmisiju ograničava svaki pojedinac svojim ponašanjem: kako ćemo se ponašati tako će nam biti.

Ovaj mjesec otvorili smo još jedno poglavlje uspjeha u borbi protiv COVID-19, a to je objava o registraciji dvaju novih antiviralnih lijekova koji sprečavaju umnažanje virusa SARS-CoV-2. Iako to nisu prvi takvi lijekovi, ono što znatno povećava njihov začaj, doseg i primjenu jest da se radi o lijekovima koji se uzimaju per os (na usta) te je stoga njihovo široko i pravovremeno uzimanje znatno olakšano.

Do sada primjenjivani ciljani antiviralni lijekovi poput remdesivira ili koktela monklonskih protutijela zahtijevali su bolničke uvjete primjene te su se davali oboljelima kada su već hospitalizirani zbog teže kliničke slike bolesti. Treća faza istraživanja remdesivira, i njegova primjena u ovakvim okolnostima imala je relativno skroman učinak koji se manifestirao u skraćenju vremena oporavka u prosjeku za 5 dana.¹ Trenutno se radi na verziji ovog lijeka za oralnu primjenu koja bi se mogla davati ranije budući da su neke preliminarne studije pokazale da bi remdesivir imao bolji učinak da je bio primijenjen ranije u tijeku liječenja.

No vratimo se ovomjesečnim zvijezdama. Molnupiravir je lijek tvrtke Merck (gle čuda, još jednog farmaceutskog giganta, jer bi valjda lijekove trebala proizvoditi automobilska industrija, kako to neki vole prigovarati u teorijama zavjere) koji prema informacijama proizvođača smanjuje rizik od smrtnog ishoda i hospitalizacija za 50% i to baš u skupini ljudi koji imaju za to povećani rizik, pod uvjetom da se primijeni prvih nekoliko dana infekcije.

Do 29. dana studije umrlo je 7.3% (28/385) osoba koje su primile lijek molnupiravir  naspram 14.1% (53/377) osoba koje su primile placebo. Nakon 29. dana nije bilo preminulih koji su primili lijek naspram 8 preminulih osoba iz placebo skupine

Treća faza istraživanja ovog lijeka (MOVe-OUT trial) (MK-4482-002) (NCT04575597) uključila je oboljele (te njima primjeren broj osoba koje su primile placebo) koji nisu bili hospitalizirani a kojima je laboratorijskim testovima potvrđen blagi do umjereni oblik COVID-19. Svaka osoba uključena u studiju imala je barem jedan od rizičnih čimbenika za nepovoljni ishod bolesti (debljina, starost od 60 i više godina, šećerna bolest, kardiovaskularne bolesti) te su bili u terminu do 5 dana od pojave prvih simptoma. Prema preliminarnim rezultatima ove studije koja je još u tijeku, molnupiravir je smanjio rizik hospitalizacije ili smrti za oko 50% budući da je do 29. dana ove studije umrlo 7.3% (28/385) osoba koje su primile lijek naspram 14.1% (53/377) osoba koje su primile placebo. Nakon 29. dana nije bilo preminulih koji su primili lijek naspram 8 preminulih osoba iz placebo skupine.

Kako ovaj lijek djeluje? Molnupiravir je kao i remdesivir analog ribonukleozida koji inhibira umnažanje virusa SARS-CoV-2, no mehanizam djelovanja ipak im je različit (Slika 1). Kada virus SARS-CoV-2 uđe u stanicu najprije mora umnožiti svoj genom. U tom procesu se jedan po jedan dodaju ribonukleozidi i nastaje lanac molekule RNA. No, kada mašinerija za sintezu naleti na remdesivir i ugradi ga u lanac, svaka daljnja ugradnja idućih ribonukleozida se zaustavlja. Molnupiravir se također ugrađuje u lanac novonastale RNA no za razliku od remdesivira unosi svojevrstan kaos u daljnje umnažanje idućih kopija. Naime, kad se ugradi u lanac RNA, ovaj spoj može mijenjati svoju konfiguraciju i ponekad nalikuje na nukleozid uridin a ponekad na citidin, što kod idućeg kopiranja molekule uvodi u molekulu niz grešaka. Broj grešaka, zapravo mutacija, postaje enorman i virusni genom se ‘urušava’. Radi se zapravo o ubrzanoj letalnoj mutagenezi genoma virusa u kojoj on s toliko grešaka u zapisu genoma jednostavno više ne može stvarati funkcionalne viralne čestice. Kako se ovaj proces događa nasumično i stihijski kod svake administracije lijeka u svakoj osobi ne postoji mogućnost razvoja rezistencije na ovaj lijek jer ne postoji virusna čestica koja bi ovako nešto preživjela i produžila dalje na nekog drugog. Upravo ovakav mehanizam djelovanja omogućio je da se u pretkliničkim modelima ovaj lijek pokaže uspješnim ne samo kao terapijski agens već i kao sredstvo profilakse i prevencije prijenosa bolesti. Ovaj bi lijek zapravo imao potencijal za široki spektar djelovanja protiv svih korona virusa, ali i drugih RNA virusa jer je meta ovog lijeka enzim RNA ovisna RNA polimeraza koja je prilično očuvana između različitih virusa pa se polažu nade da bi se mogao iskoristiti i protiv primjerice respiratornog sincicijskog virusa. No, zbog takvog djelovanja ujedno postoji njegova tamna strana i mogućnost ugradnje u naše nukleinske kiseline te mutagenog djelovanja što će naravno trebati pozorno pratiti u kliničkim studijama. Stoga ga se ne može smatrati zamjenom za cijepljenje već sredstvom koje se primjenjuje kada je korist veća od štete.

Slika 1. Molnupiravir. Preuzeto sa https://www.science.org/content/blog-post/molnupiravir-last-small-molecule-coronavirus-hopes 

Molnupiravir je  osmišljen u spin-off neprofitnoj biotehnološkoj tvrtki DRIVE Sveučilišta Emory te ga je dalje u razvoj preuzela tvrtka Merck u suradnji s Ridgeback Biotherapeutics. Naime, DRIVE je već neko vrijeme radio na razvoju lijeka protiv virusa koji izaziva encefalitis kod konja te je 2015.g. ispitan i na učinak protiv korona virusa. Pokazalo se da je bio učinkovit protiv niza virusa te skupine uključujući i MERS.

Prema prvim informacijama na američkom tržištu ovaj lijek bi mogao koštati oko 700 dolara za petodnevni tretman. To je jeftinije od remdesivira i monoklonskih protutijela no opet nije jeftino i dostupno zemljama s manjom ekonomskom moći.

Drugi lijek u koji se polaže možda još i više nade jest onaj tvrtke Pfizer. Radi se o lijeku koji je zapravo kombinacija njihovog postojećeg lijeka ritonavir koji se koristi za liječenje HIV-a te supstance PF-07321332. U kliničkim studijama ova je kombinacija smanjivala rizik od hospitalizacije ili smrti za 89% u odnosu na placebo i to kod nehospitaliziranih odraslih osoba s visokim rizikom od COVID-19 komplikacija. Dakle, i ovaj lijek bi se trebao uzimati u kućnim uvjetima do tri dana od pojave prvih simptoma, što znatno širi njegovu mogućnost primjene. U 2/3 fazi kliničke studije EPIC-HR do 28. dana nije bilo smrtnog ishoda za osobe koje su dobivale ovaj lijek dok ih je 0.8% (3/389) hospitalizirano. U skupini oboljelih koji su dobivali placebo 7% osoba je hospitalizirano ili umrlo (27/385 hospitalizacija od kojih 7 sa smrtnim ishodom). Slični rezultati dobiveni su i kada je lijek davan do pet dana od pojave simptoma. Rezultati su zapravo toliko dobri da je Pfizer u dogovoru s američkom FDA zaustavio daljnje uključivanje oboljelih u studiju zbog toliko očito dobrog djelovanja lijeka te je on upućen u daljnju proceduru.

U funkcionalnom smislu PF-07321332 je inhibitor enzima 3CL proteaze virusa koji SARS-CoV-2, ali i drugi korona virusi, trebaju za cijepanje ovojnice, tzv. proteolizi koja prethodi umnažanju genoma virusa. Na taj se način zaustavlja propagacija virusa prije njegove replikacije, dakle u koraku prije nego sto to radi Merckov lijek (Slike 2 i 3). Ritonavir ima ulogu usporavanja metaboliziranja samog inhibitora u jetri kako bi što dulje ostao kao djelatna tvar u organizmu. Tu postoji i potencijalni konflikt s drugim terapijama koje oboljeli moraju primati zbog svojih komorbiditeta. Ipak, dodatna prednost u odnosu na molnupiravir je i da zbog svojeg mehanizma djelovanja ritonavir nije potencijalni mutagen. Prema nekim informacijama također bi trebao stajati značajno manje od svoje konkurencije.²

Slika 2. PF-07321332

Slika 3. Životni ciklus virusa SARS-CoV-2 u stanici domaćina i mjesto djelovanja inhibitora 3CL proteaze. Preuzeto sa https://www.mdpi.com/1420-3049/25/20/4666/htm

Ideja o ciljanju viralnih proteaza, posebno 3CL proteaze prethodno je već isprobana na srodnom tipu inhibitora koji se primjenjuje u liječenju smronosne bolesti mačaka FIPV a koja je također uzrokovana korona virusom. Pfizerov lijek je u strukturalnom i funkcionalnom smislu jako sličan već postojećem lijeku, a izveden je iz kemijske strukture njihove postojeće supstance koja se trebala davati intravenski što je sužavalo krug njezine primjene.

Slika 4. Životni ciklus korona virusa u stanici. Preuzeto s https://www.ibs.re.kr/cop/bbs/BBSMSTR_000000000738/selectBoardArticle.do?nttId=18344

Lijekovi koje sam opisala, uz već postojeće, prvi su u nizu antiviralnih supstanci koje napadaju različite korake u životnom ciklusu virusa prikazanom na slici 4 a čiju primjenu očekujemo u skorijoj budućnosti i to ne samo vezano uz infekciju SARS-CoV-2 nego i druge retroviruse koji su odgovorni za čitav niz vrlo teških bolesti i ljudi i životinja.

• Literatura

1. Beigel, J. H. et al. N. Engl. J. Med. 383, 1813-1826 (2020).
2. https://www.businesswire.com/news/home/20211105005260/en/