Genomski portret jedne nacije. Što je postignuto osnivanjem nacionalne biobanke i kako su to prihvatili građani

Korištenjem nacionalne biobanke otkriveno je više od desetak gena koji su povezani sa sklonošću obolijevanju od bolesti poput moždanog udara, dijabetesa tipa 2 ili shizofrenije. Jedno od značajnijih otkrića bilo je i detektiranje mutacije koja ima protektivni učinak vezano uz Alzheimerovu bolest. Farmaceutska kompanija Hoffman-La Roche uložila je 200 milijuna dolara u istraživanje 12 čestih bolesti sa kompleksnom genetičkom etiologijom, no to nije polučilo nikakav značajniji rezultat

Na Islandu živi oko 320 000 ljudi i svi su više-manje u rodu što nije niti čudno budući da ih većina vuče porijeklo od prvih doseljenika, male skupine Kelta i Vikinga. Od druge polovine devetog stoljeća, ubrzo nakon osnivanja najstarijeg parlamenta na svijetu, na Islandu se počelo voditi računa da se neke bitne stvari i zapišu, pa tako danas Island posjeduje i vrlo vrijedne genealoške podatke.

Najpoznatiji takav povijesni zapis je Landnámabók u kojem je uz povijest naseljavanja dan i popis od 3000 osoba s genealogijom koja za pojedine obitelji seže i do 12. stoljeća. Dakle, Islanđane oduvijek opsjeda povijest vlastitih obitelji, za koju je netko jednom rekao kako i jest jedina povijest koja je stvarna i autentična. Ta ljubav Islanđana prema rodoslovlju s godinama je sve više jačala, a u novije vrijeme razvojem populacijske genetike dobila je i sasvim novu dimenziju.¹

Landnámabók, tradicionalni interes za rodoslovlje

Prema svom povijesnom uzoru Landnámabók, islandska tvrtka deCODE genetics, osnovana 1996. godine, krenula je u stvaranje moderne biobanke s uzorcima DNA te relevantnim zdravstvenim podacima stanovništva Islanda koju su nazvali Íslendingabók. Banka je bila formirana na temelju prikupljanja tri skupine podataka: genealoške baze podataka koja je od 17. stoljeća na Islandu vrlo detaljna, prikupljanja bioloških uzoraka danas živućeg stanovništva te nacionalnog elektroničkog registra zdravstvenih „kartona“ u kojima je zapravo zapisano sve što je klinički relevantno kao fenotip (a misli se na fenotip u smislu obolijevanja od pojedinih bolesti) koji bi se mogao povezati s genetikom. Ovo poslijednje je također izrazito bitno jer bez detaljnih i preciznih kliničkih podataka nije moguća niti povezati genetiku pojedinca sa specifičnim kliničkim parametrima.

Mnoge države imaju danas biobanke na svojim kliničkim i znanstvenim institucijama, neke čak i puno duže nego što je to ova na Islandu, no kvaliteta podataka i samih uzoraka je ono što ovu banku izdvaja u odnosu na druge i s pravom se može smatrati nacionalnim blagom, pa čak bi se moglo reći i jednim od bitnih resursa koji pokreće njihov biomedicinski sektor, pogotovo ako imamo u vidu da su pojedine tvrtke u svijetu, poput primjerice 23andMe na takvim projektima zaradile milijune dolara.

Zbog homogenosti populacije te varijabilnosti genoma se lakše uočavaju jer se uspijevaju izdvojiti iznad svojevrsnog šuma signala koji u studijama takvog tipa uobičajeno potječe od heterogenosti populacije i koji je u drugim populacijama koje su bile sklone migracijama prilično jak

Ideja vodilja za osnivanje ove banke temeljila se na činjenici da je populacija Islanda bila sve donedavna relativno izolirana i homogena te u bližem ili daljem srodstvu što ima svoje prednosti ali i nedostatke. Prednost je da se u tako genetički homogenoj populaciji svaka varijabilnost u genomu lakše može povezati s pojedinim odstupanjima u fenotipu pojedinca. Zbog homogenosti populacije te varijabilnosti genoma se lakše uočavaju jer se uspijevaju izdvojiti iznad svojevrsnog šuma signala koji u studijama takvog tipa uobičajeno potječe od heterogenosti populacije i koji je u drugim populacijama koje su bile sklone migracijama prilično jak.

Nedostatak genetičke homogenosti populacije koja potječe iz relativno male inicijalne skupine doseljenika jest da prije ili kasnije dolazi do križanja u bliskom srodstvu odnosno da neka nepovoljna recesivna svojstva koja u velikim heterogenim populacijama rijetko izlaze na vidjelo, u ovim izoliranim populacijama budu izražena u znatno većem udjelu stanovništva.

U bazu Íslendingabók, koja je javno dostupna Islanđanima putem interneta i mobilne aplikacije, do 2017. godine registriralo se preko 65 % stanovnika Islanda te su u nju prikupljene informacije o genotipovima te zdravstvenim podacima preko 160 000 Islanđana, što je zapravo preko polovine odrasle populacije. Islanđani su participiranje u ovoj bazi dobro prihvatili unatoč prema nekima kontroverznom zadiranju u genetičku i zdravstvenu privatnost pojedinaca te preprodavanju podataka trećim stranama poput farmaceutskih kompanija, iako to primarno nije bilo prezentirano osobama koje su dobrovoljno davale svoje uzorke u bazu.²

Svrha ove biobanke jest dakle jest otkrivanje uloge pojedinih gena u normalnom funkcioniranju organizma kao i u bolesti. Kako se uopće otkriva što neki gen radi u organizmu? U načelu najjednostavnije je pogledati što se događa kada je on mutiran odnosno inaktiviran. Tako se na temelju niza genetičkih sindroma čovjeka došlo do spoznaja koji su geni za njih odgovorni, te s obzirom na to koji su organski sustavi i funkcije bili zahvaćeni moglo se u slučaju monogenskih bolesti uzrokovanih promjenama jednog gena utvrditi što on točno radi u organizmu.

Sličan pristup omogućila je i tehnologija tzv „knock-out“ miševa kojom se na eksperimentalnim životinjama u kontroliranim uvjetima inaktivira neki gen od interesa za istraživanje, a danas je to gotovo moguće napraviti za svaki gen, naravno pod uvjetom da je defekt ovog gena uopće spojiv s preživljenjem eksperimentalne životinje. U svjetlu ovih primjera, postaje jasno da je Island zahvaljujući izoliranosti svoje populacije zapravo postao izvorište takvih primjera u ljudskoj populaciji, te je na temelju istraživanja provedenih na uzorcima DNA iz ove biobanke utvrđena prisutnost preko 1000 inaktiviranih gena u 8% analiziranih osoba u biobanci.

Radi se o uspoređivanju genoma zdravih osoba s genomom oboljelih od neke bolesti te se pri tome utvrđuju ona mjesta u genomu gdje se dvije skupine razlikuju. Kada je populacija genetički homogena, kao što je to slučaj s Islandom, očekuje se da će većina varijabilnosti biti odraz ovakvih povezanosti, a ne puke slučajnosti izazvane miješanjem genoma različitih populacija zbog migracija stanovništva

Drugi bitan smjer istraživanja koje se provode na ovakvim biobankama su asocijacijske studije povezanosti određenih gena sa sklonošću obolijevanja od određene bolesti. Kako su koncipirane te studije? U osnovi se radi o uspoređivanju genoma zdravih osoba s genomom oboljelih od neke određene bolesti te se pri tome utvrđuju ona mjesta u genomu gdje se ove dvije skupine razlikuju. Ta mjesta u genomu su onda ona koja se dalje istražuju jer se očekuju da će se u tim dijelovima DNA nalaziti geni koji su odgovorni za nastanak te bolesti. Kada je populacija genetički homogena, kao što je to slučaj s Islandom, očekuje se da će većina varijabilnosti biti odraz upravo ovakvih povezanosti, a ne puke slučajnosti izazvane miješanjem genoma različitih populacija zbog migracija stanovništva.

Danas, nakon više od 20 godina ovog genetičkog eksperimenta na razini cijele jedne nacije postavlja se pitanje što je on donio Islanđanima ali i čitavome čovječanstvu? Ako krenemo od najočitijeg parametra, ovako dobro osmišljena i detaljna biobanka koristila se za čitav niz istraživanja koja su rezultirala velikim brojem znanstvenih radova  u najprestižnijim časopisima poput primjerice Naturea. U fundamentalnom smislu interesantno je da se na temelju ovih uzoraka utvrdila brzina kojom Y kromosom mutira u ljudskoj populaciji, a ta informacija se može koristiti kao svojevrsni evolucijski sat pomoću kojeg se mogu datirati i drugi događaji u evoluciji čovjeka. Na temelju ovog istraživanja prvi zajednički predak svih današnjih nositelja kromosoma Y živio je prije 239 000  godina što je pomak od skoro 100 000 godina u sadašnjost u odnosu na prethodna istraživanja.

Prvi zajednički predak svih današnjih nositelja kromosoma Y živio je prije 239 000  godina što je pomak od skoro 100 000 godina u sadašnjost u odnosu na prethodna istraživanja.

Korištenjem ove biobanke otkriveno je također više od desetak gena koji su povezani sa sklonošću obolijevanja od različitih bolesti poput moždanog udara, dijabetesa tipa 2 ili shizofrenije. Jedno od značajnijih otkrića bilo je i detektiranje specifične varijante gena BACE1, zapravo bi se moglo reći mutacije koja je prisutna u Islanđana, a za koju se pokazalo da ima protektivni učinak vezano uz Alzheimerovu bolest. Zašto je to otkriće bitno? Zato što ukazuje na to da je moguće utjecanjem na jedan gen/protein ostvariti protektivni učinak u ovoj bolesti te je on postao predmet istraživanja u cilju sinteze inhibitora njegove aktivnosti. S druge strane, također su u oboljelih od Alzheimera utvrđene mutacije u genu ABCA7 koje su povezane s povećanom sklonošću obolijevanja od ove bolesti kod Islanđana ali i kod drugih populacija europskog porijekla. ³

Kombinacija duge tradicije pohrane genealoških podataka, dobra zdravstvena infrastruktura te veliki odaziv samih Islanđana za sudjelovanje u ovoj biobanci omogućili su da se po prvi puta na velikoj skali povežu interakcije gena i okoliša te pronikne u dublje uzroke pojedinih bolesti

No, treba priznati da se nisu svi smjerovi istraživanja pokazali toliko uspješnima, što uostalom i jest čar ali i prokletsvo znanstvenih istraživanja, pa je tako švicarska farmaceutska kompanija Hoffman-La Roche uložila 200 milijuna dolara u istraživanje 12 čestih bolesti sa kompleksnom genetičkom etiologijom a sve sa ciljem da se pronađe potencijalna meta za barem jednu od njih na koju bi se onda mogla usmjeriti daljnja istraživanja, no to nije polučilo nažalost nikakav značajniji uspjeh. Ipak, ovakav sustavni pristup biobankingu i prikupljanju zdravstvenih podataka i danas se smatra primjerom dobre prakse te su i druge (bogate) države, poput Katara odlučile napraviti svoje repozitorije po uzoru na ovaj model.⁴

Kombinacija duge tradicije pohrane genealoških podataka, dobra zdravstvena infrastruktura te veliki odaziv samih Islanđana za sudjelovanje u ovoj biobanci omogućili su da se po prvi puta na velikoj skali povežu interakcije gena i okoliša te pronikne u dublje uzroke pojedinih bolesti. Ovakav svojevrsni eksperiment na razini cijele jedne nacije donio je niz znanstvenih spoznaja koje neće biti od koristi samo Islanđanima već i svima nama budući da se kroz otkrivanje gena povezanih s obolijevanjem od  različitih bolesti ujedno otkrivaju i nove potencijalne mete za intervenciju te razvoj novih ciljanih lijekova koji će koristiti cijelom čovječanstvu.

Reference

1) https://www.theatlantic.com/health/archive/2014/10/how-icelands-genealogy-obsession-leads-to-scientific-breakthroughs/381097/

2) https://www.huffingtonpost.com/2011/10/26/iceland-genealogy-database_n_1032621.html

3) Letters from Iceland. Nature Genetics 47(5):425, 2015 https://www.nature.com/articles/ng.3277.pdf?origin=ppub

4) https://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/49439/title/Learning-from-Iceland-s-Model-for-Genetic-Research/