Kromosom koji nestaje. Je li Y bitniji za muško zdravlje ili za ljudski rod?

Strah da će muškarci izumrijeti je neosnovan, no gubitak kromosoma Y u poznijoj dobi muškaraca možda utječe na njihov zdravstveni status, piše Tamara Čačev. Postavlja se pitanje može li se što učiniti da se gubitak kromosoma Y zaustavi ili barem uspori?  Čini se da i ovdje vrijedi univerzalni odgovor koji uključuje zdravi životni stil.

• Naslovna fotografija:  Ilustracija X i Y kromosoma. (Ernesto del Aguila III, NHGRI / CC0)

• Dr. sc. Tamara Čačev viša je znanstvena suradnica u Zavodu za molekularnu medicinu Instituta Ruđer Bošković. Čačev je također članica Savjeta Ideje.hr

Prije nekoliko godina postojala je velika zabrinutost za muški spol koji će navodno izumrijeti. Radilo se o rezultatima evolucijskih studija koje su pokazale kako bi s vremenom ljudski kromosom Y mogao nestati jer mu se broj gena i funkcija tijekom evolucije smanjio. No, je li to uistinu evolucijska tragedija, ili on zapravo nije bitan kada se tako osipa? Radi odgovora na to pitanje najprije treba nešto reći o načinu na koji se spol ( dakle ne rod, koji kao sociološki konstrukt i nije predmet prirodnih znanosti) kodira.

Rješenja su u živome svijetu raznolika, mogla bih krenuti od nižih organizama ili biljaka, no tad bi bojim se ovaj tekst više izgledao kao neki udžbenik u nekoliko nastavka. Stoga ću krenuti od životinjskog svijeta i organizama koje većina ljudi ionako najviše percipira. Nama najbliži sustav kodiranja spola je genetička determinacija spola. U ovom sustavu sudjeluju specifični spolni kromosomi koji su kod ljudi dio XX/XY sustava. U ovom sustavu stanice ženskog spola imaju dva kromosoma X dok stanice muškog spola imaju jedan kromosom X i jedan kromosom Y. Na kromosomu Y nalazi se regija koja određuje spol, odnosno gen SRY (sex determining region Y) koji okida pokretanje „muškog“ razvojnog programa poput primjerice diferencijacije testisa. Iako nema puno gena, na kromosomu Y nalazi se dosta repetitivnih sekvenci što ga čini tehnički zahtjevnijim za sekvenciranje. Stoga je upravo kromosom Y bio i zadnji kromosom čovjeka koji je u potpunosti sekvenciran tek 2023. godine. Iako danas znamo sekvencu DNA ovog kromosoma, još uvijek smo poprilično daleko od spoznaje što sve ta sekvenca zapravo kodira u smislu funkcionalnosti.

Ptice, gmazovi, leptiri te neke ribe imaju također spolne kromosome, međutim principi kojima se određuje spol su drugačiji. (Preuzeto iz Waters, Paul & Wallis, Mary & Graves, Jennifer. (2007). Mammalian sex – Origin and evolution of the Y chromosome and SRY. Seminars in cell & developmental biology. 18. 389-400. 10.1016/j.semcdb.2007.02.007.)

Osim ljudi, ovakav način određivanja spola imamo i kod drugih sisavaca, te nekih riba i insekata. Ptice, gmazovi, leptiri te neke ribe pak imaju također spolne kromosome, međutim principi kojima se određuje spol su drugačiji. U ovom slučaju govorimo o tzv. ZZ/ZW sustavu u kojem mužjaci imaju dva kromosoma Z dok ženke imaju jedan Z i jedan W kromosom. Jasno je kako u ovako posloženom sustavu ženke određuju koji će biti spol potomstva jer mogu doprinijeti ili Z ili W kromosomom u budućeg potomka. Ovo je suprotno od XX/XY sustava u kojem je za određivanje spola potomaka bitan doprinos oca, budući da majka proizvodi samo jajne stanice koje nose kromosom X. Primijetimo stoga kako su patrijarhalna svaljivanja „krivnje“ na ženu zbog neimanja muškog potomstva potpuno neutemeljena. Uz ove sustave postoje i druge varijacije, poput XX/X0 sustava kod nekih kukaca i nematoda gdje ženka ima dva kromosoma X dok mužjak ima samo jedan, genotip mu je X0, a 0 (nula) označava izostanak drugog tipa spolnog kromosoma. U ovom se sustavu spol određuje omjerom X kromosoma i broja autosoma (drugih kromosoma). Neke vrste čak mogu imati i multiplikate spolnih kromosoma ili im spol određuje više gena s raznih kromosoma.

Kod nekih vrsta spol ovisi o temperaturi okoliša. Takvi su gmazovi (npr. kornjača, krokodil) kod kojih spol ovisi o temperaturi tijekom kritičnog razdoblja u razvoju embrija. Tako pri nižim temperaturama nastaju mužjaci a pri višim temperaturama ženke. Danas se smatra kako to ovisi o katalitičkoj aktivnosti enzima koji sudjeluju u sintezi androgena i estrogena. Kod nekih vrsta riba može doći do promjene spola tijekom života, a na te promjene može utjecati i hijerarhijska posloženost neke zajednice. Primjerice najveća riba postaje ženka a druga po veličini mužjak, dok su ostale nezrelog spola. I naravno, nemojmo zaboraviti puževe, hermafrodite, koji po potrebi mogu biti ili jedno ili drugo. Najviše smo se na predavanju zoologije smijali prispodobi da je pužu teško naći ženku jer se sve odvija sporo i u velikim prostranstvima, pa je najpraktičnije je dogovoriti tko je tko kad se sretnu  – tko će sad puzati dalje i tražiti onog suprotnog spola. A dogovor započinje ispaljivanjem amorove strelice, koga zanima što se dalje događa, nek potraži na internetu.

­­

Y je ljudski kromosom koji se najviše promijenio u prošlih 200 milijuna godina. (Christinelmiller / CC BY-SA 4.0)

No, vratimo se kromosomu Y. Smatra se kako su kod sisavaca kromosomi X i Y nastali prije kojih 200 milijuna godina. Od tog vremena kromosom X je ostao više-manje nepromijenjen, dok je kromosom Y izgubio gotovo 97% svojih gena. To ga čini ljudskim kromosomom koji se najviše promijenio. Danas se na njemu nalazi tek 50-60 funkcionalnih gena, te niz tzv. pseudogena koji se smatraju nefunkcionalnima. Za komparaciju, na kromosomu X nalazi se oko 1.000-1.100 gena. Vjerojatno će muškarcima koji imaju probleme s neplodnošću poznate regije AZF a, b i c u kojima se nalaze geni bitni za spermatogenezu. Zanimljiv je i gen za amelogenin, jedan od rijetkih koji se eksprimira i u stanicama te koristi u brzim analizama spola u forenzičke i druge svrhe.

Što bi se dogodilo da u potpunosti izgubimo kromosom Y? Vjerojatno ništa, budući da postoje sisavci kod kojih se to već i dogodilo. Iako je kromosom Y nestao, gen koji je bitan za determinaciju spola preselio se na jedan od tjelesnih kromosoma i sve se i dalje odvija po starom principu. Takvu je sudbina endemske vrste štakora na japanskom otoku Amami Oshima, o štakorima Tokudaia osimensis. Ipak, čini se da se to neće dogoditi kod ljudi budući da se kromosom Y istina drastično smanjio, no u takvom se obliku stabilizirao zadnjih 25 milijuna godina i moguće je da se daljnja degradacija neće ni dogoditi zbog preostalih gena koji su ipak bitni za funkciju stanica i organizma.

Sve više studija pokazuju kako se gubitak kromosoma Y događa muškarcima i tijekom života

I upravo kad smo se riješili jedne vrste strahova za muški spol, eto ti drugih koji su osvanuli u recentnoj znanstvenoj literaturi a radi se o gubitku kromosoma Y tijekom života pojedinca. Pustimo sad evoluciju i što će biti za milijun godina, sve više studija pokazuje kako se gubitak kromosoma Y događa muškarcima tijekom života. Već se od sredine prošlog stoljeća zna kako u nekim stanicama muškaraca u starijoj dobi može doći do gubitka kromosoma Y. No, ova se opservacija nije povezivala ni s kakvom patologijom. Zatim je u analizama genetike tumorskih stanica također primijećeno da su neke od njih izgubile ovaj kromosom, no i dalje se taj nalaz nije povezivao sa nekim specifičnim karakteristikama tumorske stanice. Tek je sa sustavnom uspostavom biobanaka u 21. stoljeću te dugotrajnim praćenjem sudionika studija došlo do nekih značajnih opažanja.

U jednoj dugogodišnjoj švedskoj studiji koja je pratila muškarce u osmom i devetom desetljeću života, a kojima je analizirana DNA iz krvi, utvrđeno da je u oko 8% ispitanika gubitak kromosoma Y bio prisutan u značajnijem udjelu stanica.  Ujedno su ti muškarci živjeli i skoro 6 godina kraće od onih kod kojih nije opažen gubitak kromosoma Y u stanicama krvi. Ta je skupina znanstvenika napravila i daljnje analize kojima je utvrđeno kako je u skupini muškaraca s gubitkom kromosoma Y bila veća učestalost tumorskih bolesti i Alzheimerove bolesti.  Neovisno o ovoj švedskoj studiji, 2022. godine su analizirani uzorci 200 tisuća muškaraca u biobanki Ujedinjenog Kraljevstva te je gubitak kromosoma Y povezan s nekim kardiološkim bolestima. Rezultati se zasad još smatraju kontroverznim, budući da može biti riječ o korelaciji a ne o kauzaciji.

Smatra se kako do gubitka  kromosoma Y dolazi tijekom dioba stanica kojima se stare stanice zamjenjuju novima. A to se događa svaki dan sa oko 300 milijardi, većinom krvnih stanica.  U studiji napravljenoj ove godine na 25.000 muškaraca u dobi od 3 do 95 godina, pokazano je kako je gubitak kromosoma Y u barem 5% stanica utvrđen u oko 12% ispitanika. Ipak, tak gubitak je bio većinom u muškaraca starijih od 50 godina i udio stanica u kojima je ovaj kromosom izgubljen je rastao je s godinama do velikih 40% stanica u muškaraca starijih od 80 godina.

Koji su uzroci ove pojave? Očito se radi o gubitku povezanom sa starenjem, no pokazalo se da do gubitka kromosoma Y dolazi i kod osoba koje puše ili su izložene štetnim tvarima iz okoliša poput herbicida i toksina u vodi. U mehanističkom smislu smatra se da, kako je riječ o malom kromosomu za razliku od ostalih u stanici, lakše može doći do njegove krive distribucije i gubitka tijekom razdiobe kromosoma u novonastale stanice tijekom diobe. Dodatno, kako je glavna dokazana funkcija ovog kromosoma i dalje u determinaciji muškog spola, smatra se kao u tjelesnim stanicama u odrasloj (poodmakloj) dobi to nije više ni bitno niti presudno za razliku od potencijalnog gubitka nekog tjelesnog kromosoma koji kodira gomile gena za veliki broj funkcionalnosti u stanici koje bi samim time bile poremećene što bi rezultiralo smrću stanice.

No, je li to baš tako, je li kromosom Y baš nepotreban u starosti? Prema studiji iz 2021. godine, gubitak kromosoma Y povezan je s poremećajima u funkciji imunološkog sustava jer se pokazalo da utječe na ekspresiju mnogih gena u imunološkim stanicama čovjeka. Pad imunološke funkcije moguće je povezati i s tumorskim bolestima kao i s Alzheimerom. No, i ovdje gubitak ovog kromosoma može biti posljedica a ne uzrok te dio globalnog „poremećaja“ genoma – tzv. genomske nestabilnosti koja se intenzivira starenjem i radi multipla oštećenja bilo koje stanice na bilo kojem mjestu u genomu. Studija iz 2019. godine je pokazala da je gubitak kromosoma Y u korelaciji sa 156 genskih varijanti gena koji su uključeni u popravak oštećenja molekule DNA te regulaciju stanične diobe. Ovo bi zapravo značilo kako je kromosom Y kolateralna žrtva defekta ovih gena te nema sam po sebi neki uzrok.

Kako su miševi bez Y kromosoma u hematopoetskim stanicama starjeli primijećeno je da razvijaju kardiološke probleme te kognitivno propadaju i u konačnici umiru ranije. (Preuzeto iz Wang Y, Sano S. Why Y matters? The implication of loss of Y chromosome in blood and cancer. Cancer Sci. 2024 Mar;115(3):706-714. doi: 10.1111/cas.16072. Epub 2024 Jan 23. PMID: 38258457; PMCID: PMC10921008.)

U jednoj studiji miševima su hematopoetske stanice zamijenjene s genetički modificiranima kojima nedostaje kromosom Y. Kako su miševi starjeli primijećeno je da razvijaju kardiološke probleme te kognitivno propadaju i u konačnici umiru ranije u odnosu na kontrolne miševe. Eksperiment je pokazao da gubitak kromosoma Y u imunološkim stanicama može imati direktnu poveznicu s navedenim zdravstvenim problemima. U patohistološkom nalazu ovih miševa pronađena je fibroza srca, pluća i bubrega, no ovakve nalaze tek treba potvrditi (ili opovrgnuti) u ljudskoj populaciji.

Druga je studija pokazala da su tumorske stanice bubrega kojima nedostaje kromosom Y dvostruko brže formirale tumor u mišjem modelu. Pretraživanjem baza podataka genomskih sekvenci čovjeka pokazalo se kao je između 10 % i 40 % tumora bubrega kod muškaraca imalo gubitak kromosoma Y. Međutim, ovaj nalaz nije potvrđen prilikom rasta ovih stanica in vitro u staničnoj kulturi. Ovakav rezultat sugerira kako na brzinu rasta ovih stanica gubitak kromosoma Y ne utječe direktno već možda u kontekstu sistemskog imunološkog odgovora na razini čitavog organizma, a on nije prisutan u uvjetima stanične kulture koja se naravno odvija izvan organizma. Dodatna potvrda ove hipoteze je opažanje da osobe čijim tumorima bubrega nedostaje kromosom Y bolje reagiraju na terapiju „checkpoint inhibitorima“ koja cilja upravo na imunološke mehanizme obrane od tumora.

Zaključno možemo reći kako je strah da će muškarci izumrijeti neosnovan, no kako gubitak kromosoma Y u poznijoj dobi muškaraca možda utječe na njihov zdravstveni status, zapravo, sposobnost da se organizam odupre procesima koji su karakteristični za starenje. Postavlja se pitanje može li se što učiniti da se gubitak kromosoma Y zaustavi ili barem uspori?  Čini se da i ovdje vrijedi univerzalni odgovor koji uključuje zdravi životni stil. Sve je tako lako u teoriji a praksa nam, čast iznimkama, ponešto zakazuje.

• Literatura

1) Gutiérrez-Hurtado IA, Sánchez-Méndez AD, Becerra-Loaiza DS, Rangel-Villalobos H, Torres-Carrillo N, Gallegos-Arreola MP, Aguilar-Velázquez JA. Loss of the Y Chromosome: A Review of Molecular Mechanisms, Age Inference, and Implications for Men’s Health. Int J Mol Sci. 2024;25(8):4230.

2) Vermeulen MC, Pearse R, Young-Pearse T, Mostafavi S. Mosaic loss of Chromosome Y in aged human microglia. Genome Res. 2022;32(10):1795-1807.

3) Büscheck F, Fraune C, Garmestani S, Simon R, Kluth M, Hube-Magg C, Ketterer K, Eichelberg C, Höflmayer D, Jacobsen F, Wittmer C, Wilczak W, Sauter G, Fisch M, Eichenauer T, Rink M. Y-chromosome loss is frequent in male renal tumors. Ann Transl Med. 2021;9(3):209.

4) Fernández-Ruiz I. Age-related loss of Y chromosome in leukocytes linked to cardiac fibrosis. Nat Rev Cardiol. 2022;19(10):641.

5) Wang Y, Sano S. Why Y matters? The implication of loss of Y chromosome in blood and cancer. Cancer Sci. 2024;115(3):706-714.