Neke viruse sprečavaju lijekovi, ali SARS-CoV-2 ne uspijevaju pobijediti. Korektor mutacija

Virus koji uzrokuje prehladu, a na ljude je skočio s krava koje su ga dobile od miševa, potkraj devetnaestog stoljeća ubio je više od milijun ljudi. Zbog stalne izloženosti danas su ljudi na njega imuni. Bi li se to moglo dogoditi i sa SARS-CoV-2?

• Mapa koja pokazuje zemljopisnu distribuciju SARS-CoV-2 mutacija od prosinca 2019 do kraja ožujka 2020. (Frontiers in Genetics)

• Povijest

Slučaj mačke s ogromnim nabreklim trbuhom iz 1912. godine danas se smatra prvim prijavljenim primjerom oboljenja od korona virusa. U to se vrijeme nije znalo da su korona virusi istovremeno kod pilića izazivali bronhitis, a u svinja crijevnu bolest koja je usmrtila gotovo svakog praščića mlađeg od dva tjedna. Veza tih patogena ostala je skrivena sve do šezdesetih godina prošlog stoljeća, kada su britanski i američki znanstvenici izolirali dva virusa s krunastim strukturama koji uzrokuju ljudsku prehladu. Ubrzo su primijetili da i virusi identificirani u bolesnih životinja imaju istu krunastu strukturu, načičkanu proteinskim šiljcima. Ti su virusi nalikovali sunčevoj koroni, pa su 1968. godine nazvani korona virusima.

Do 2003. godine mislilo se da korona virusi kod ljudi uzrokuju samo blage simptome, a onda se pojavio teški akutni respiratorni sindrom SARS izazvan virusom SARS-CoV. Najnoviji korona virus, SARS-CoV-2, razvio je niz prilagodbi koje ga čine mnogo zaraznijim pa zato i smrtonosnijim od korona virusa koje smo dosad upoznali. Za razliku od bliskih rođaka, SARS-CoV-2 ljudske stanice napada na raznim mjestima, a glavna meta su mu pluća i grlo. Genetski dokazi sugeriraju da se u prirodi skriva već desetljećima.

Procjene o vremenu nastanka korona virusa veoma se razlikuju, od prije 10.000 godina do prije 300 milijuna godina. Znanstvenici danas poznaju desetke sojeva, od kojih sedam mogu zaraziti ljude. Među četiri koja uzrokuju prehladu, dva su došla od glodavaca, a dva od šišmiša. Trojka koja uzrokuje teške bolesti, SARS-CoV, bliskoistočni MERS-CoV i SARS-CoV-2, potječe od šišmiša (iako za SARS-CoV-2 to još nije sigurno). No, znanstvenici misle da obično postoji i posrednik – životinja zaražena od šišmiša koja potom virus prenosi na ljude. Za SARS-CoV se smatra da su posrednici vrsta mačaka (cibetke) koje se prodaju na tržnicama živih životinja u Kini. Podrijetlo SARS-CoV-2 i dalje je otvoreno pitanje. Virus dijeli 96% svog genetskog materijala s virusom pronađenim u šišmišu iz Yunnana u Kini, što jest neki argument da potječe od šišmiša, ali tu je i važna razlika. Šiljasti proteini korona virusa imaju jedinicu koja se naziva domenom za vezanje na receptor i koja je presudna za njihov uspješni ulazak u ljudske stanice. Ta domena za vezanje SARS-CoV-2 posebno je učinkovita i na mnoge se načine razlikuje od one u virusa šišmiša iz Yunnana, koji ne inficira ljude.

Cibetka, prenositeljica korona virusa

• Usporedba SARS-CoV-2 s drugim virusima

Među virusima koji napadaju ljude, korona virusi spadaju u veće. S promjerom od 125 nanometara, oni su također relativno veliki za viruse koji za replikaciju koriste RNA, što je skupina koja izaziva većinu novih virusnih bolesti. Ističu se svojim genomima od 30 000 genetskih baza, što spada u najveće genome RNA virusa. Tri su puta veći od genoma virusa HIV-a i hepatitisa C, a više od dva puta od genoma virusa gripe. Korona virusi su također jedan od rijetkih RNA virusa s korektivnim mehanizmom koji sprečava virus da nakuplja mutacije koje bi ga mogle oslabiti. Ta bi sposobnost mogla biti razlog zašto uobičajeni antivirusni lijekovi poput ribavirina, koji mogu spriječiti viruse poput hepatitisa C, nisu uspjeli pobijediti SARS-CoV-2. Ti lijekovi oslabljuju viruse izazivanjem njihovih mutacija, ali korektor u korona virusima uspješno uklanja te promjene.

Virusi gripe mutiraju tri puta češće od korona virusa što im omogućuje zaobilaženje cjepiva. No, korona virusi često zamjenjuju dijelove svoje RNA s drugim korona virusima. Kada dva daljnja korona rođaka završe u istoj stanici, rekombinacija može dovesti do opasnih varijanti sposobnih da zaraze nove tipove stanica ili preskoče na drugu vrstu

Naravno, mutacije mogu imati i prednosti za viruse. Virusi gripe mutiraju tri puta češće od korona virusa i taj im tempo omogućuje zaobilaženje cjepiva. No, korona virusi imaju svoje posebne mehanizme koji ih čine otpornima: oni se često rekombiniraju, zamjenjujući dijelove svoje RNA s drugim korona virusima. To je najčešće irelevantna zamjena sličnih dijelova sličnih virusa, ali kada dva daljnja korona rođaka završe u istoj stanici, rekombinacija može dovesti do opasnih varijanti sposobnih da zaraze nove tipove stanica ili čak da preskoče na drugu vrstu.

Rekombinacija se često događa kod šišmiša koji su nositelji čak 61 virusa koji može zaraziti ljude. U većini slučajeva virusi šišmišima ne štete i postoji nekoliko još nepotvrđenih teorija o tome zašto se imunološki sustav šišmiša može nositi s tim napadačima.

• Što se i kako inficira

Iako ljudski korona virusi mogu zaraziti mnoge tipove stanica, svi oni uglavnom uzrokuju respiratorne infekcije. Razlika je u tome što četvero uzročnika prehlade lako napadaju gornje dišne ​​putove, dok se MERS-CoV i SARS-CoV tamo teže zadržavanju, ali su zato uspješniji u inficiranju pluća. Nažalost, SARS-CoV-2 vrlo je učinkovit na obje razine.

Većina zaraženih ljudi stvara antitijela koja imuni sustav skroji tako da se vežu uz virus i blokiraju mu ulazak u stanicu (iako ih manji broj ljudi ne može stvoriti). To bi mogao biti razlog zašto se neki oporavljaju nakon tjedan dana blagih simptoma, dok drugi obolijevaju od zakašnjele bolesti pluća. Ali virus može i zaobići gornji dio ždrijela te ići ravno u pluća. Tada pacijenti dobiju upalu pluća bez uobičajenih blagih simptoma poput kašlja ili niske temperature, koji bi inače bili početak bolesti. Ove dvije infekcijske točke omogućavaju SARS-CoV-2 da kombinira dobar prijenos virusa prehlade i smrtnost MERS-CoV i SARS-CoV, što je veoma opasna kombinacija.

Jednom kad napadne pluća (crvene mrlje) SARS-CoV-2 je bitno smrtonosniji (Slika, Science)

Sposobnost SARS-CoV-2  da zarazi gornje dišne putove i u njima se razmnožava bila je iznenađujuća, s obzirom da njegov bliski rođak, SARS-CoV, nema tu sposobnost. To objašnjava presudnu razliku između bliskih rođaka. SARS-CoV-2 može lako iz grla dospjeti u slinu čak i prije nego počnu ozbiljniji simptomi, a tada lako prelazi s osobe na osobu. SARS-CoV bio je mnogo manje učinkovit u tom skoku, prenoseći se samo kad su simptomi bili potpuno razvijeni, što ga je činilo savladivijim.

Te su razlike dovele do određene zabune oko smrtnosti SARS-CoV-2. Neki stručnjaci i mediji opisuju ga kao manje smrtonosnog od SARS-CoV jer ubija oko 1% zaraženih, dok je SARS-CoV ubijao 10%. Ali to je pogrešan način gledanja. SARS-CoV-2 značajno je infektivniji, ali mnoge infekcije ne napreduju do pluća. Jednom kad napadne pluća, on je bitno smrtonosniji. Poput SARS-CoV i gripe, uništava alveole, male mjehuriće u plućima koji kisik usmjeravaju u krvotok. Kako se stanična barijera koja mjehuriće dijeli od krvnih žila razgrađuje, blokira se dotok kisika u krv. Ostale stanice, uključujući bijele krvne stanice, dodatno začepljuju kompromitirani put. Robusni imunološki odgovor sve će to ukloniti kod nekih pacijenata, no ako su upala i oštećenje tkiva prejaki, pluća se neće oporaviti pa će osoba umrijeti ili će joj ostati trajni ožiljci na plućima.

• Citokinska oluja

Kao i kod SARS-CoV, MERS-CoV i životinjskih korona virusa, šteta ne prestaje s infekcijom dišnih puteva. Infekcija SARS-CoV-2 može potaknuti pretjerani imunološki odgovor poznat kao citokinska oluja. Ona može dovesti do višestrukog zatajenja organa i smrti. Virus također može zaraziti crijeva, srce, krv, spermu (kao i MERS-CoV), oko i mozak. Oštećenja bubrega, jetre i slezene uočena kod osoba s COVID-19 katkada i neovisno od citokinske oluje sugeriraju da se virus može prenositi preko krvi i tako zaraziti različite organe i tkiva. Štetu može nanijeti virus, a može i citokinska oluja.

Kako s vremenom opadaju simptomi koje uzrokuje sâm virus, sve se jače razmahuje klinička slika uzrokovana citokinskom olujom. To ilustrira sljedeća slika.

• Detaljnije o mehanizmu zaraze

Virus se veže na receptor zvan ACE2, koji sjedi na površini stanice domaćina (on u zdravom organizmu služi za vezivanje angiotenzin konvertirajućeg enzima zaduženog za regulaciju krvnog tlaka). Receptor ACE2 nalazimo na epitelu arterija i vena koje prolaze kroz sve organe, ali posebno je gust na stanicama koje oblažu alveole i tanko crijevo. Nakon što se virus veže, stanica domaćin odreže proteinski šiljak na jednom od “mjesta cijepanja”, oslobađajući put malim lancima aminokiselina koji otvaraju staničnu membranu. Nakon što genetski materijal napadača uđe u stanicu, virus zapovijeda molekularnim strojevima domaćina da proizvode nove viruse koji izlaze iz stanice da bi dalje širili zarazu. Ciklus se zatim ponavlja: vezanje na receptor ACE2 – ubacivanje RNK u stanicu – tjeranje stanice na hiperprodukciju novih virusa – raspad stanice – širenje virusa na nove stanice.

Treba dodati da je SARS-CoV-2 posebno dobro opremljen za ulazak u stanice domaćina. I SARS-CoV i SARS-CoV-2 vezuju se za ACE2, ali SARS-CoV-2 ima 10 do 20 puta veće šanse da se veže za ACE2 nego što ih ima SARS-CoV. SARS-CoV-2 je veoma dobar u zarazi gornjih dišnih putova, što upućuje na to da postoji i drugi receptor koji virus upotrebljava za pokretanje napada.

Još više zabrinjava činjenica da SARS-COV-2 možda koristi domaćinov enzim furin za cijepanje proteinskog šiljka. To je zabrinjavajuće jer je furina mnogo u respiratornom traktu, ali ga ima po cijelom tijelu. Za ulazak u stanice koriste ga i drugi virusi, uključujući HIV, gripu, dengu i ebolu. Suprotno tome, molekule koje za cijepanje koristi SARS-CoV mnogo su rjeđe i nisu toliko učinkovite. Znanstvenici smatraju da bi umiješanost furina mogla objasniti zašto je SARS-CoV-2 tako dobar u skakanju sa stanice na stanicu, s osobe na osobu pa i sa životinje na čovjeka. Neke su procjene da SARS-CoV-2 ima 100 do 1000 puta veću šansu od SARS-CoV da uđe duboko u pluća.

Misterija je odakle genetske upute za ovo posebno mjesto cijepanja. Iako ih je virus vjerojatno stekao rekombinacijom, ova sposobnost nikada nije pronađena ni u jednom drugom korona virusu niti u jednoj vrsti. Utvrđivanje njenog podrijetla mogao bi biti posljednji dio slagalice koji će odrediti koja je životinja odskočna daska koja je omogućila da virus dođe do ljudi.

• Što će biti

Iako su se mnogi nadali da će virus kroz niz mutacija s vremenom oslabiti, zasad nema nikakvih znakova takvog slabljenja (vjerojatno zbog učinkovitog korektivnog mehanizma).  Ipak, korona virus OC43 nudi model mogućeg razvoja ove pandemije. Taj virus danas uzrokuje prehladu, ali genetska istraživanja sugeriraju da je OC43 u prošlosti bio pravi ubojica. Na ljude se oko 1890. godine prebacio s krava koje su ga dobile od miševa. Izgleda da je odgovoran za pandemiju koja je usmrtila više od milijun ljudi širom svijeta 1889/90 (za tu se pandemiju prije krivila gripa). Danas OC43 široko cirkulira, ali je većina ljudi na njega imuna zbog stalne izloženosti tom virusu. Još uvijek nije jasno bi li se nešto slično moglo dogoditi sa SARS-CoV-2. Nažalost, mnogi znanstvenici skeptični su prema tezi da su pitomiji korona virusi nekoć bili virulentni poput SARS-CoV-2. To je optimističan način razmišljanja o tome što će biti, za koji još nemamo konačnih dokaza.