Od rekreativnih droga do sintetskih magičnih gljiva. A cijene lete u nebo. Što donosi budućnost antidepresiva?

U ožujku je u Sjedinjenim Državama započela isporuka eskatemina, prvog antidepresiva nove generacije. Njegovo je odobrenje s jedne strane ponovo potaknulo pitanja o principima farmaceutske industrije, a s druge strane razočaralo brojne kliničare koji se okreću novim istraživanjima. Dvadesete godine ovog stoljeća obilježit će, među ostalim, širenje psihodeličnih terapija za depresiju. Koliko su učinkovite?

Jedno od najpoznatijih postignuća njemačkih kemičara bio je razvitak i korištenje hidrazina. Kao snažno redukcijsko sredstvo, brzo je našao primjenu u industriji,  najpoznatiju kao raketno gorivo za njemačke rakete i raketni lovac Me 163. Krajem Drugog svjetskog rata, svjetska industrija imala je na raspolaganju velike zalihe hidrazina, koje su otkupljivala kemijska i farmaceutska poduzeća.

Istraživači su na njegovoj osnovi neočekivano otkrili prvi antidepresiv u povijesti,[i] a onaj trenutačno najnoviji također ima neobično podrijetlo – poznat je kao party droga. Ali, zašto se traže novi antidepresivi?

Često se može čuti da moderna društva postaju ovisna o antidepresivima. Takvo što pripisuje se većoj dostupnosti zdravstvenih usluga, prepoznavanju problema i destigmatizaciji psihičkih teškoća, ali i farmaceutskoj „mafiji“ koja „stvara profit na račun lakovjerne javnosti.“ Stvarna situacija je ipak kompleksnija.

Najčešće propisivani antidepresivi pripadaju klasi SIPPS (selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina, eng. SSRI) [ii], u koje se ubrajaju poznati Prozac odnosno Zoloft. Budući da imaju blage nuspojave, već duže vrijeme postoje inicijative da se njihovo propisivanje dopusti čak i posebno obučenim psiholozima. Njihova popularnost ohrabrila je liječnike da ih propisuju što ranije u tijeku terapije, računajući da će pacijentima svakako više pomoći nego odmoći.[iii] Ulogu je imalo i precjenjivanje povezanosti razine serotonina i depresije, pri čemu su medicinske kompanije nastojale rezultate istraživanja predočiti tako da je njihov odnos uzročno usporediv kao između antibiotika i bakterija.

Irving Kirsch: široka primjena antidepresiva vjerojatno dovodi do „biološke ranjivosti“ čineći ljude podložnijim depresiji u budućnosti

U praksi je poznato da kliničari[iv] primjećuju više poboljšanja stanja pacijenata nego sami pacijenti.[v] Ovo je pridonijelo raspravi o učinkovitosti antidepresiva. Gotovo svi nalazi pokazuju da antidepresivi vode do statistički značajne promjene stanja u pacijenata, no to samo znači da dolazi do neslučajne promjene. Veći je problem procjenjivanje snage njihova učinka,[vi] a jedna od novijih metaanaliza upozorila je da ni stručnjaci potpuno ne razumiju problem. Tendencija sve slabijih reakcija na lijekove može se objasniti precjenjivanjem učinka u starijim istraživanjima zbog nižih etičkih i metodoloških standarda, današnjim manjkom stvarno naivnih sudionika i povećanoj spremnosti zdravih sudionika da sudjeluju u istraživanjima.

Poznata je metaanaliza iz 1998. koja je ustvrdila da je zapaženi učinak zapravo rezultat aktivnog placeba,[vii] a jedan od autora bio je Irving Kirsch, poznati statističar i stručnjak za kliničku metodologiju kojemu je analiza njihove učinkovitosti postala stručni interes. Utjecajna je njegova knjiga iz 2010. The Emperor’s New Drugs u kojoj je sustavno napao nalaze o učinkovitosti antidepresiva, pripisujući ih većinom pritisku lobiranja farmaceutskih kompanija. Smatra da široka primjena antidepresiva vjerojatno dovodi do „biološke ranjivosti“ čineći ljude podložnijim depresiji u budućnosti. Njegovi argumenti su postali poznati dio javnih rasprava i pokrenuli daljnja istraživanja o tome kolika je uistinu djelotvornost antidepresiva. Nalazi upućuju da se odgovori pacijenata u populaciji uravnotežuju na neku prosječnu razinu čiji je učinak daleko manji od najčešćih rezultata. Postoje osobe koje na njih vrlo dobro reagiraju, ali i osobe koje na njih ne reagiraju ili čak reagiraju negativno.[viii] Osim toga, antidepresivi ublažavaju anksiozne simptome što poboljšava stanje oboljelog.[ix]

Načelno rečeno, iskustva liječnika u praksi i kliničkih istraživača su u opreci – doktori imaju brojna iskustva s pacijentima kojima je stanje postalo bolje, ali podaci upućuju da je učinak antidepresiva slab. Ovo je moguće objasniti genetskim[x] i okolišnim razlikama među ljudima. Normalan dio postupka farmakoterapije je promjena lijekova i njihova doziranja. Pacijentima se izmjenjuju lijekovi sve dok se ne naiđe na učinkovitu terapiju.

Samoj farmaceutskoj industriji mnogo je bitniji problem bio istek patenata na postojeće lijekove.[xi] Istraživanja lijekova vrlo su zahtjevan i skup proces, pa su industrija i medicina čekale pojavu novog otkrića koje bi omogućilo razvoj nove serije lijekova.[xii] Ono je pronađeno 2006. godine.

Ketamin

Ketamin je poznat već desetljećima, koristi se u anesteziologiji i pedijatriji u specifičnim slučajevima, a ujedno je i jedna od popularnijih rekreativnih droga (Special K). Antropolog Lee Hoffer, koji je proveo dva desetljeća proučavajući tzv. ulične droge, naglašava da je njegova ulična upotreba rijetka, jer izaziva  euforiju. Nije poznata značajnija epidemija ovisnosti o njemu. „Osoba može uzimati heroin svaki dan i funkcionirati. Ketamin je disruptivan.“ [xiii]

„Osoba može uzimati heroin svaki dan i funkcionirati. Ketamin je disruptivan.“

Njegova antidepresivna svojstva fascinantna su jer suprotno većini antidepresiva (ukoliko ne brojimo narkotike poput kokaina), njegova primjena rezultira promjenama raspoloženja nakon samo nekoliko sati, a ne nakon nekoliko tjedana ili mjeseci redovite primjene. Točna replikacija njegovog mehanizma djelovanja predstavljala je jedan od glavnih istraživačkih ciljeva ovog stoljeća jer se nadalo da će omogućiti nove uvide u biološke podloge depresije.

Suprotno očekivanjima, u nedavnom istraživanju (među čijim autorima je i Christine Blasey Ford, poznata svijetu po javnom svjedočenju u slučaju Kavanaugh) utvrđeno je da je razlog za učinak uistinu bio očit – opoidnost.[xiv] Ovaj nalaz razočarao je dio kliničke javnosti, što je vidljivo iz naslova riječi urednika The American Journal of Psychology objavljenog povodom tog nalaza: „Is There Really Nothing New Under the Sun? Is Low-Dose Ketamine a Fast-Acting Antidepressant Simply Because It Is An Opoid?“ Ova je kontroverza problematična osobito u Sjevernoj Americi, gdje je epidemija ovisnosti o legalnim i ilegalnim opoidima jedno od nacionalnih pitanja, a broj umrlih ovog desetljeća počeo je ubrzavajuće rasti. Ekonomist Alan Krueger smatrao je da joj se može pripisati čak 20% odnosno 25% smanjenog sudjelovanja muškaraca odnosno žena u radnoj dobi u razdoblju od 1999. do 2015. godine.

Zemlje koje konzumiraju najviše opoida (Council of Foreign Relations)

Iako je opoid, ketamin je manje sklon izazivanju ovisnosti od široko propisivanog morfija za bol. Vrijedi spomenuti da je heroin izvorno razvijen 1895. kao zamjena za morfij koji je izazivao ovisnost o sirupima za kašljanje. U Ujedinjenom Kraljevstvu još od 2011. godine postoji klinika koja tretira oboljele od depresije ketaminom, a javna tajna je da neki liječnici u Americi i Europi propisuju lijek službeno kao anestetik.

„Lijeva“ strana medalje?

Američka savezna agencija za hranu i lijekove (FDA) odobrila je početkom ožujka 2019. primjenu Spravata, točnije esketamina. [xv] Financijski gledano, u Americi je doza ketamina 10 do 15 dolara dok doza eskatemina košta minimalno 590 dolara, a možda i 900 dolara. Budući da se predlaže terapija dva puta tjedno to bi značilo da bi njena cijena u SAD bila oko 7000 dolara mjesečno.

Za razliku od ostalih antidepresiva, ali i samog ketamina (koji se daje intravenozno), eskatemin je nazalni sprej. Pri unošenju u organizam zaobilazi metabolizam i izravno ulazi u krv što vodi do opasnosti mogućeg neispravnog doziranja.

Kemijski gledano radi se o lijevostranoj molekuli ketamina.[xvi] Stručnjaci, poput poznatog komentatora i psihijatra Scotta Alexandra već su uočili da je novoodobreni eskatemin  možda čak lošiji od poznatog ketamina. On navodi kako su prilikom procesa odobravanja zadovoljeni tek granično minimalni zahtjevi o učinkovitosti.[xvii] Po mišljenju psihijatra Erika Messamorea trebalo je odobriti ketamin, a vijesti o novom revolucionarnom lijeku su pretjerivanje. „Eskatemin se promovira kao novi lijek, kao prijeloman novi lijek. On to nije. […] Eskatemin je lijevoruki podtip vrlo starog, vrlo jeftinog i vrlo generički dostupnog lijeka ketamina. On nije novi lijek. On je samo lijeva polovica onoga što je nekad bio stari lijek. […] Znali smo od najmanje 2006. da ketamin […] vrlo brzo smanjuje depresivne simptome. […] Ova činjenica je bila u medicinskoj literaturi oko 13 godina.“ Nekoliko studija je već pokazalo da eskatemin ima slabiji učinak od njegovog desnostranog parnjaka arketamina i to otprilike za trećinu.[xviii]

Esketamin

Za razliku od ostalih antidepresiva, ali i samog ketamina (koji se daje intravenozno), eskatemin je nazalni sprej. Pri unošenju u organizam zaobilazi metabolizam i izravno ulazi u krv što vodi do opasnosti mogućeg neispravnog doziranja.[xix] Dio liječnika je prošle godine izrazio zabrinutost oko moguće šire primjene ketamina. Već su zabilježeni slučajevi gdje pojedinci namjerno paralelno posjećuju brojne klinike radi višestrukih doza, ili prisvajaju ketamin namijenjen za anesteziju u veterini ili pedijatriji.[xx]

Početak nove tržišne utrke

Proizvođač Spravata je Janssen Pharmaceuticals, dio poznatog Johnson & Johnsona, farmaceutskog diva suočenog  s brojnim pravnim teškoćama.[xxi] Odobrenje eskatemina otvara novo poglavlje u industriji jer suparnička poduzeća rade na sličnim, brzo djelujućim lijekovima koji nisu još ni blizu odobrenja. Bloomberg navodi kako bi konkurenti mogli biti spremni baš kada primjena Spravata učini ovaj novi oblik antidepresiva uvriježenim u kliničkom liječenju. Prihodi od eskateminske terapije trebali bi do 2022. biti oko jednu milijardu dolara godišnje. Usporedbe radi, procjenjuje se da će do kraja ove godine svjetski prihodi od antidepresiva iznositi 16,8 milijardi dolara. Odobrenje eskatemina izvorno se očekivalo tek 2021. godine nakon dodatnih dugotrajnih studija, no to se promijenilo u rujnu prošle godine kada je proizvođač počeo naglašavati njegovu ulogu kod suicidalnih pacijenata. Osoba u teškoj krizi mogla bi primiti lijek koji bi rezultate pokazao već nakon nekoliko sati.

Peter Thiel, ulagač u sintetički psilocibin, koji je u obliku kakav se nalazi u prirodi sastojak magičnih gljiva

Ketamin nije jedini opoid koji bi mogao uskoro biti pretvoren u antidepresiv. Psilocibin, glavni sastojak tzv. magičnih gljiva, također se aktivno istražuje kao antidepresiv. Smatrano je da će sintetički psilocibin biti odobren za terapiju u SAD 2021. godine, a odobrenjem eskatemina vjerojatnije je da će se taj rok pomaknuti bliže. Iza njega će stajati novoosnovana tvrtka koja je razvila proces sinteze umjetnog (i time patentabilnog psilocibina) čija je cijena najmanje 7000 dolara po gramu. Compass Pathways okupio je brojne ulagače, uključujući poznatog Petera Thiela, a izvorno je počeo kao humanitarna organizacija da bi se preobrazio u korporaciju čim su osnivači shvatili koliko je psilocibin učinkovit.

Članak Quartza iz studenog 2018. optužio je osnivače da planiraju globalni monopol po modelu postojećih farmaceutskih tvrtki. „Nakon registracije kao dobrotvorna organizacija […] osnovali su profitnu korporaciju istog cilja samo godinu kasnije i zatvorili svoj neprofitni ogranak za manje od dvije godine nakon toga. […] Compass Pathways oslanja se na konvencionalne taktike farmaceutske industrije koji bi mogli pomoći dominirati poljem, uključujući blokiranje mogućnosti suparnika da kupuju lijekove, podnošenje patenta za proizvodnju i zahtijevanje ugovora kojima daju moć nad akademskim istraživanjima i restriktivni su čak i po standardima farmaceutske industrije.“

Projekcija prodaje antidepresiva u Sjedinjenim Državama (seekingalpha.com).

Sve je vjerojatnije da će iduće desetljeće vidjeti trend šireg prihvaćanja psihodelika niskog rizika, a vjerojatno će to biti potpomognuto strahom od mogućeg nadolazećeg kraha farmaceutske industrije. Drugi čimbenik će svakako biti široka raširenost depresije u svijetu. Ona je vodeći svjetski mentalni problem, glavni uzrok radne nesposobnosti i povećava rizik od samoubojstva (otprilike svake dvije minute jedna osoba počini suicid što je ujedno i glavni uzrok smrti u adolescenata). Riječima stihova Pink Floyda, industrija i znanost okreću se od udobne umrtvljenosti unosnom psihodeličnom doručku.

Bilješke

[i] Istraživači laboratorija tvrtke Hoffman-La Roche u New Jerseyu tražili su nove antimikrobijalne agente, a 1951. otkrili su da su derivativi hidrazina (točnije isonikotinil-hidrazina) vrlo učinkovit lijek protiv tuberkuloze na miševima. U daljnjim pokusima na ljudima otkrili su da je jedan od derivativa imao neobične nuspojave: povećanje apetita, bolje spavanje, vedrije raspoloženje i veću druželjubivost. Novine su izvještavale o pacijentima u sanatoriju kako plešu zbog novog lijeka. Spoj je nekoliko godina kasnije razvijen u iproniazid koji je 1957. odobren kao prvi antidepresiv u povijesti. Time je započelo novo razdoblje u farmaceutskoj industriji.

[ii] Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina, eng. SSRI, djeluju tako da blokiraju ponovni unos neurotransmitera serotonina u neurone. Oni su zamijenili prethodnu generaciju antidepresiva kao najčešći oblik farmakoterapije (čija su dva glavna oblika bila triciklički inhibitori ponovne pohrane monoamina i inhibitori MAO-a). Niska razina serotonina sustavno se uočava u oboljelih od depresije, iako to ne znači da je razina serotonina linearno povezana sa depresijom. Njegova povećana količina ne vodi odmah nužno do poboljšanja stanja, a pokazalo se da njegove niske razine ne uzrokuju nužno sniženo raspoloženje. Jedan od antidepresiva, tianeptin, smanjuje dostupnost serotonina jer pojačava njegovu ponovnu pohranu. Danas se smatra da je točnije govoriti o otpornosti receptora na serotonin, a ne njegovom manjku. Više o tome u: Jakovljević, M. (2015). „Biološka terapija u psihijatriji.“ U: Psihijatrija, ur. Dražen Begić, Vlado Jukić, Vesna Medved. Str. 339-368. Zagreb: Medicinska naklada.

[iii] Njihova uporaba ne riskira pojavu aritmije (kao u triciklika) ili hipertenzije u kombinaciji sa određenim oblicima hrane (kao u inhibitora MAO). Što se tiče pozitivnih ishoda, pacijenti će vjerojatnije nastaviti sa farmakoterapijom ako imaju manje nuspojava i nisu onesposobljavajuće prirode. Istraživanje iz 2009. pokazalo je da je 34% pacijenata koji uzimaju SIPPS izvijestilo o odsutnosti ili zanemarivim nuspojavama, pri čemu je najčešće bilo smanjeno seksualno funkcioniranje (56%), pospanost (53%) i dobitak težine (49%).

Dobitak težine kao nuspojava SIPPS u posljednjih desetak godina našao se pod upitom i čini se da nije povezan biokemijski već sa remisijom neovisno o farmakoterapiji. U jednoj studiji utvrđeno je da SIPPS vode do manjeg dobitka na težini nego placebo.

[iv] U kliničare se ubrajaju stručnjaci koji rade u kliničkom okruženju, uključujući psihijatre, kliničke psihologe i sestre.

[v] Ovaj nalaz je potvrđen u istraživanjima povezanosti procjena kliničara na temelju polustrukturiranog intervjua i kliničkih skala, iako ne za sve simptome. Ovo se može pripisati motiviranom rezoniranju, odnosno profesionalnoj usmjerenosti kliničara da primjećuju promjene. Alternativno objašnjenje je da lijekovi samo mijenjaju frekvencije specifičnih ponašanja u pacijenata. Primjerice, oboljeli od depresije mogu demonstrirati manje sniženog afekta, ali i dalje patiti sami u sebi pa oni sami ne uočavaju bitnu promjenu. Istraživanja su i vremenski ograničena, pa pacijenti ne mogu interno percipirati dublje promjene dok je kliničarima struka da primjećuju i male promjene.

[vi] Osim toga da li je razlika slučajna ili ne, bitno je i kolika je. Snaga učinka predstavlja veličinu razlike u standardiziranoj mjeri razlike rezultata između dvije skupine (najčešće tzv. Cohenov d, pri čemu vrijednosti idu od 0 do 1 gdje bi 1 značilo da se 100% promjene može pripisati intervenciji). Snaga učinka antidepresiva se obično procjenjuje – slabe do srednje snage  – 0.3  što je problematično za usporedbu sa placebo učinkom (0.2 se smatra slabim učinkom, 0.5 srednjim, a 0.8 velikim). Potrebno je napomenuti da je interpretacija snaga učinka ustanovljena proizvoljno, a i sam Cohen je upozorio da ovisi o kontekstu. Prilikom uspoređivanja starijih i novije generacije antidepresiva, jedno istraživanje nije uspjelo utvrditi razlike u učinku, a općenito ih je vrlo malo.

[vii] Aktivni placebo je oblik placeba s vidljivim posljedicama odnosno koji oponaša dio učinaka neke tvari ili lijeka. Npr. preparat koji uzrokuje pospanost može poslužiti kao aktivni placebo za testiranje antibiotika koji izazivaju pospanost kao nuspojavu.

[viii] Polovica (51%) nalaza o učinkovitosti antidepresiva u bazi podataka FDA (Food and Drug Administration) ima pozitivne rezultate, a pokazuju i vrlo „heterogene odgovore“ na placebo. U studiji iz 2011. otprilike dvije trećine sudionika koji su bili u eksperimentalnoj skupini (primili antidepresiv) pokazalo je značajno bolje rezultate od sudionika koji su primili placebo, no preostala jedna trećina je pokazala otprilike jednako lošije rezultate od sudionika koji su primili placebo.

[ix] Oboljeli od depresije vrlo često pate od simptoma koji nisu usko vezani uz glavnu dijagnozu (anksiozni poremećaji imaju visoki komorbiditet sa depresivnim) ali su sami po sebi nedovoljni da izmijene matičnu dijagnozu. Antidepresivi mogu pomoći u remisiji anksioznih simptoma, ali ne i depresivnih simptoma što može dovesti do pacijenata koji su mnogo bolje jer su manje napeti, ali su i dalje depresivni. Poznato je da SIPPS normaliziraju aktivnost serotoninskih puteva koji vode od nucleus raphae do limbičkih struktura što vodi otklanjanju napadaja anksioznosti. Stoga se preporuča da SIPPS budu dio temeljne terapije anksioznih poremećaja. Istraživanja su pokazala da su farmakološke terapije podjednake snage kod liječenja anksioznih poremećaja kao kod antidepresiva i depresije. Jedna nedavna analiza pokazala je da u djece SIPPS imaju snagu učinka kao anksiolitici od čak 0.71.

[x] Neurokemijski procesi poligeno su kodirani pri čemu pojedinačni geni često samostalno doprinose sa tek nekoliko postotaka varijance među pojedincima, no gledani kao cjelina mnogo više zahvaljujući njihovoj interakciji. Istraživanja provedena na blizancima pripisuju genima 42% varijance u pojedinačnim razlikama odgovora na farmakoterapiju što je najveći individualni čimbenik i višestruko veći od sume doprinosa svih pojedinačnih gena zasebno. Ovo upućuje da je za učikovitu individualnu terapiju presudno razvijanje farmakogenomike i mapiranje proteome (skup svih bjelančevina koje organizam proizvodi za svojeg životnog ciklusa).

[xi] Tržišni patenti na lijekove traju deset godina od godine odobrenja, a prije toga je lijek zaštićen patentnim pravom koji započinjem njegovim službenim otkrićem. Velik dio tog vremena otpast će na pretklinička i klinička istraživanja koja traju od 8 do čak 15 godina, ovisno o slučaju. Troškove uložene u duga i skupa istraživanja proizvođač nastoji vratiti u preostalom vremenu kada patent zabranjuje drugima proizvodnju tog lijeka. Po isteku patenta drugi proizvođači smiju proizvoditi isti lijek. Nakon što i oni prođu istraživanja, poznati su kao generički lijekovi, a obično su mnogo jeftiniji od izvornog lijeka zbog tržišne konkurencije. U Hrvatskoj oni čine oko 70% tržišta što je usporedivo sa Njemačkom (75%).

[xii] Antidepresivi se obično dijele u dvije, tri ili pet generacija, primarno ovisno o godini uvođenja. Posljednja (druga, treća ili peta generacija) nastupila je devedesetih godina.

[xiii] Iako brzo izaziva euforiju, smirenost i halucinacije, prate ga neugodna iskustva odnosno poremećaji svijesti i orijentacije. Prestanak njegova uzimanja obično ne izaziva ovisničku krizu usporedivu sa drugim ilegalnim sredstvima što ga uz jednostavnu proizvodnju čini neprofitabilnim.

[xiv] Ketamin je NDMA antagonist receptora vezanih uz mnoge psihoaktivne tvari među kojima su PCP i alkohol. NMDA – N-metil-D-aspartat je selektivni agonist NDMA receptora (postoje tri tipa ionotropnih receptora glutamata: NMDA, AMPA i kainatni). Međutim, istraživanja vezana uz ketamin i druge NDMA antagoniste pokazala su da nemaju usporedivog antidepresivnog učinka. U početku se vjerovalo da je učinak suprodukt njegovog metabolizma u organizmu, AMPA agonist. Nedavno je otkriveno da su za antidepresivni učinak ketamina potrebni opoidni receptori. Primjena naltreksona (najpoznatijeg  blokatora opoidnih receptora) blokira antidepresivni učinak ketamina.

[xv] Odobren je kao nazalni sprej za primjenu u pacijenata koji pate od rezistentne depresije točnije koji su već na terapiji jednim antidepresivom, a prethodno nisu pokazali reakciju na dva druga. Između 12% do 20% oboljelih od depresije u Americi ne reagira na lijekove, a procjene do 20% vrijede i za zemlje poput Hrvatske. Eskatemin će biti dostupan tek u posebno odobrenim klinikama.

[xvi] S-ketamin, odnosno sinister ketamin odnosno S(+) enantiomer ketamina.

[xvii] Istraživanja na ljudima bila su vremenski ograničena, uključujući tek jednu studiju koja je trajala dulje od mjesec dana. Jedna od tri (četiri) studije je prekinuta jer je pet sudionika imalo neočekivane probleme prilikom korištenja spreja uključujući psihoze i hipertenziju. Dva kraća ispitivanja nisu utvrdila nikakvu statistički značajnu razliku poslije njegove primjene. Zabilježena su i tri samoubojstva iako je primarna indikacija eskatemina upravo ublažavanje suicidalne ideacije, a sudionici prethodno nisu imali suicidalne ideacije. Zbog ovoga je opravdana sumnja da je odobren prebrzo.

[xviii] Eskatemin je odabran za razvoj jer ima snažniji učinak na NDMA receptore koji su pogrešno donedavno smatrani presudnima za njegov antidepresivni učinak.

[xix] Jedan od zaključaka iz prošlogodišnjeg istraživanja bila je potreba da se „identificira optimalna razina doze ketamina za svaku pojedinačnu metodu primjene prije nego što nazalni sprejevi mogu biti smatrani izvedivom metodom za terapiju.“ Trenutačna pravila za njegovu primjenu zahtijevaju da pacijenti uzimaju sprej pod nadzorom liječnika i ostaju pod njegovim nadzorom najmanje dva sata zbog mogućih nuspojava. Ovo dugoročno gledano predstavlja zahtjeve za dodatnim osobljem i prostorijama ako se proširi kao terapija bez ozbiljnih posljedica.

[xx] Iako ga ne prati kriza povlačenja, to ne znači da ne može izazvati ovisnost u pojedinih osoba podložnih takvom ponašanju. Oboljeli od depresije imaju povećani rizik od ovisnosti svih oblika, od alkohola do pornografije.

[xxi] Prije nekoliko tjedana tvrtka je tužena zbog svog ponašanja u opoidnoj epidemiji. Tekst tužbe podignute  u Oklahomi (SAD) tvrdi da se ponašala kriminalno i traži odštetu od 25 milijardi dolara za ilegalno guranje lijekova protiv boli. J&J je po tužbi „glavni element iza javne krize zdravlja, zarađujući u svakoj fazi“ Kroz podružnice u Tasmaniji (Australija) uzgajao je mak od kojih se sintetiziraju opoidi, a sastojak je prodavao i drugim proizvođačima. U promidžbi je također ciljao na djecu, veterane i starije kako bi proširio svoju korisničku bazu. Početak suđenja se očekuje u svibnju, a osim Oklahome u SAD 36 saveznih država, 1600 gradova i okruga trenutno tuži farmaceutske tvrtke zbog epidemije ovisnosti o opoidima. Već godinama traju suđenja zbog prisutnosti azbesta u proizvodima J&J, uključujući u poznatom puderu za bebe. Prije nešto više od pet godina J&J se nagodio sa američkom vladom u tužbi protiv ilegalne promidžbe antipsihotika Risperdala za upotrebu kod djece.