Čudesna tvar sulforafan potiče preko tisuću gena u obranu stanice. Biljna prehrana.

U posljednjih desetak godina značajno je porastao broj studija koje istražuju različite aspekte djelovanja sulforafana. Pokazano je kako ima antioksidativna, protuupalna i citoprotektivna svojstva te da se na njima temelji i njegov pozitivan učinak u prevenciji dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti ali i tumorskih bolesti

• dr. sc. Tamara Čačev viša je znanstvena suradnica u Zavodu za molekularnu medicinu Instituta Ruđer Bošković. Čačev je također članica Savjeta Ideje.hr

Kada raspravljamo o supstancama iz biljaka korisnima čovjeku najčešće pomislimo na njihovu ljekovitost. Neki kemijski spojevi, danas široko korišteni u farmaceutskoj industriji, poput acetilsalicilne kiseline koja se nalazi u jednom od najpoznatijih i najstarijih lijekova-Aspirinu, zapravo su biljni spojevi za koje se od davina primijetilo da imaju ljekovita svojstva. No, o biljkama koje su dio našeg svakodnevnog jelovnika najčešće ne razmišljamo na taj način. O njima se govori najviše u kontekstu makronutrijenata i unosa biljnih vlakana naspram procesirane hrane visoke kalorijske vrijednosti.

Znamo da se pod uravnoteženom prehranom podrazumijeva ona kojom dominira povrće, voće, cjelovite žitarice te drugi biljni izvori. Trendovi favoriziraju prehranu na biljnim osnovama i mnogi će bogati i slavni reći kako provode ‘plant based diet’. Dijelom zato jer je vegetarijanstvo/veganstvo postalo pomalo radikalan odabir koji zapravo i nema previše veze sa željom za ispravnom ishranom, nego je prehrana stavljena u širi društveni kontekst. Kako bi se ogradili od takvih konotacija, ljudi kojima je najbitiniji zdravstveni aspekt koristit će onaj prvi pojam, to prije što u prehrani temeljnoj na namirnicama biljnog porijekla nije zabranjena konzumacija mesa i mliječnih proizvoda, no oni su zastupljeni u manjim količinama. Druga krajnost su ‘keto-mesožderi’, ali o tome drugom prilikom.

Oksidativni stres na razini stanice i kronična upala danas se smatraju glavnim čimbenicma u nastanku i napredovanju niza bolesti modernog vremena, od kardioloških do tumorskih i neuroloških. To znači da su to ujedno i glavni čimbenici u procesu starenja. Zapravo je i jedna od prvih teorija o tome kako starimo na molekularnoj razini najveću važnost upravo pridavala slobodnim radikalima odnosno poremećaju u njihovoj ravnoteži u stanici. Na to se nadovezao nobelovac Pauling koji je propagirao korištenje enormnih doza vitamina C koji bi se kao antioksidans tome trebao suprotstavljati. Zatim su na to dodana antioksidativna svojstva vitamina A i E i stvorila se cijela industrija suplementacije ovih vitamina. Dobrobit prehrane temeljene na biljkama također se pojednostavljeno svodila na učinke ovih vitamina, bez svijesti o stotinama drugih bioaktivnih spojeva koji se u biljkama nalaze. Ipak kada se uvidjelo da je takav simplistički pogled na funkciju stanica nedostatan, kao alternativa direktnom antioksidativnom pristupu javila se ideja o razmatranju šireg spektra fitokemikalija i njihovog utjecaja na procese starenja.

Kako su biljke statične, morale su razviti mehanizme obrane od toga da budu pojedene. Stoga neke imaju izrazito neugodan okus i teksturu, poput primjerice feferona, pa su odbojne životinjama. Druge su pak stvorile niz spojeva s pesticidnim djelovanjem koji mogu biti otrovni i za ljude

Zašto biljke uopće sintetiziraju čitav spektar molekula koje nemaju direktnu funkciju u njihovoj fiziologiji. Nekako se čini energetski skupo sintetizirati spojeve koji naizgled ne služe ničemu.  Kako su biljke statična bića, morale su razviti mehanizme obrane od toga da budu pojedene. Stoga neke imaju izrazito neugodan okus i teksturu, poput primjerice feferona, pa su odbojne životinjama. Druge su pak stvorile niz spojeva s pesticidnim djelovanjem koji mogu biti otrovni i za ljude. Nedavno sam čula interesantnu teoriju na jednom američkom znanstvenom podcastu o tome kako benefiti koje dobivamo konzumacijom biljaka i niza fitonutrijenata koji se u njima nalaze nastaju zapravo kao rezultat fenomena koji je poznat u fiziologiji pod nazivom hormeza. Naime, pokazalo se kako male doze toksina i drugih stresora mogu u organizmu izazvati adaptivni odgovor koji može biti povoljan za organizam. Nešto u skladu s poslovicom ‘što te ne ubije, to te ojača’. S tog stanovišta, niz fitokemikalija koje biljke proizvode, od kojih mnoge tek danas upoznajemo kao izolirane ekstrakte, zapravo nisu neutralne s obzirom na naš organizam nego mogu igrati pozitivnu ulogu koje još nismo ni svjesni. Interesantan je primjer kave, zelenog čaja, crvenog vina koji se konzumiraju već stoljećima, ali tek danas upoznajemo pojedine spojeve u toj kompleksnoj smjesi fitonutrijenata koji imaju specifična blagotvorna svojstva. Do danas je izolirano preko 5000 takvih spojeva u koje ubrajamo polifenole, terpenoide, alkaloide te spojeve koji sadrže sumpor. Možda se stječe dojam kako je farmaceutska industrija preokrenula gotovo svaki kamen na planetu u potrazi za biljkama, životinjama i drugim organizmima koji sintetiziraju potencijalno ljekovite spojeve, no velik dio toga još je neistražen. Dijelom je razlog to što je svijet tek nedavno postao globalno povezan i neke velike civilizacije, poput Indije i Kine tek su relativno nedavno počele istraživati kemijsku osnovu pripravaka i mehanizme djelovanja tvari koje se koriste u njihovoj tradicionalnoj medicini a nepoznate su na Zapadu. Cilj je istraživanja da se objektivno utvrdi imaju li uistinu takvi preparati učinak kakav im se pripisuje.

No, ne moramo ići u Kinu ni Indiju kako bismo pronašli takve tvari. Dovoljno se zaputiti do prvog vrta u kojem će gotovo sigurno biti neka od biljaka iz obitelji kupusnjača, poput brokule, kupusa, kelja, cvjetače ili malo avangardnijeg kineskog kupusa. Te su biljke veći ili manji izvori spojeva koji sadrže sumpor a čija se korist za organizam tek počinje nazirati u istraživanjima zadnjih dvadesetak godina. Jedan od takvih spojeva jest i sulforafan, trenutno vrlo popularan buzzword u nutricionističkim krugovima. Tu valja biti oprezan, jer od originalnog znanstvenog istraživanja, do toga što pročitate na nekom wellness portalu informacija doživi poprilično distorzija i pojednostavljivanja. Ipak, radi se o fitonutrijentu vrijednom pažnje i dostupnom svima ako se ovo povrće priprema na prikladan način.

Sulforafan, pravim imenom 4-metilsulfinilbutil izotiocijanat, spoj je koji je u najvećoj količini zastupljen u sjemenkama i klicama prije navedenih biljaka. No, ima jedan catch, kako se radi o nestabilnoj molekuli, biljke ga skladište u obliku prekursora glukorafanina, spoja koji mu prethodi u procesu biosinteze. Kada režemo ili žvačemo ovo povrće, dolazi do razgradnje glukorafanina u sulforafan putem enzima mirozinaze koji se nalazi u samom povrću ili putem bakterijskog enzima tioglukozidaze u debelom crijevu. Rezanje i žvakanje je bitno jer tako dolazi do razaranja staničnih membrana te enzim i njegov supstrat dolaze u kontakt i može doći do sinteze sulforafana. Kako je mirozinaza protein, njena se funkcija uništava kuhanjem, te tako zapravo onemogućavamo transformaciju glukorafanina u sulforafan. Ona se još dijelom može dogoditi u našem debelom crijevu zahvaljujući bakterijama ali količine sulforafana su tad značajno manje.

Pokazalo se kako se ta konverzija odvija u rasponu od 1-40% prekursorske molekule što ovisi o nizu čimbenika, genetike same biljke i količine prekursora u početnom materijalu, načina unosa kao i sastava mikorbioma u crijevu osobe. Ipak za razliku od niza drugih potencijalno korisnih fitonutrijenata, sulforafan je topiv u vodi što je bitno za njegovu bioraspoloživost u organizmu. Da bi neki fitonutrijent uopće mogao utjecati na gensku ekspresiju njegova bioraspoloživost u organizmu mora biti dovoljno visoka da se može apsorbirati kroz niz stanica u crijevima te nekoliko drugih membrana do svojeg konačnog odredišta u nekoj stanici.

Pioniri istraživanja sulforafana bili su istraživači sa Sveučilišta John Hopkins koji su devedesetih istraživali antikancerogena svojstva enzima dobivenih iz brokule te su kao popratno opažanje identificirali sulforafan kao aktivator obrambenih mehanizama stanice i prije nego li je otkriven protein na kojeg on djeluje. Također su pokazali kako klice brokule stare 3-7 dana imaju i do 50x više glukorafanina nego zrela brokula. U posljednjih desetak godina značajno je porastao broj studija koje istražuju različite aspekte djelovanja sulforafana na naš organizam. Pokazano je kako ima antioksidativna, protuupalna i citoprotektivna svojstva te da se na njima temelji i njegov pozitivan učinak u prevenciji dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti ali i tumorskih bolesti. Zanimljivo je kako ovaj spoj, kao jedan od rijetkih, prelazi i krvno-moždanu barijeru te ulazi u naš središnji živčani sustav te se stoga ispituje i njegov potencijalni neuroprotektivni učinak ( Slika 1).

Slika 1. Biološki mehanizmi djelovanja sulforafana. Preuzeto iz Zheng W i sur. Biological mechanisms and clinical efficacy of sulforaphane for mental disorders. General Psychiatry 2022;35:e100700.

Za razliku od pristupa suplementacijom putem antioksidanasa, fitonutrijenti uglavnom nemaju direktni antioksidacijski učinak već u stanici djeluju tako da povećaju proizvodnju endogenih antioksidansa ili utišavaju signalne puteve koji pomiču redox ravnotežu ka oksidativnom stresu. Na molekularnoj razini sulforafan djeluje na način da aktivira transkripcijski faktor Nrf2 (Nuclear factor-erythroid factor 2-related factor 2) u jezgri stanice i tako se okida ekspresija preko 1000 gena uključenih u obranu stanice od oksidativnog stresa, detoksifikaciju, upalni odgovor kao i razgradnju oštećenih proteina i staničnih dijelova. Nrf2 je visoko eksprimiran u bubrezima, mišićima, plućima, jetri i mozgu. Stoga bismo rekli kako se on načelno smatra zaštitnim čimbenikom u različitim procesima iako postoje i studije koje ukazuju na njegovu uključenost u nastanak oštećenja srčanog mišića. Drugi način kako sulforafan djeluje je  neovisan o Nrf2 i nalazi se u sferi epigenetike. Radi se o promjenama, koje – kako samo ime kaže – nastaju na razini regulacije iznad razine genoma. Drugim riječima, ovdje ne dolazi do promjena u zapisu u molekuli DNA već se promjene odvijaju na način da se molekula DNA metilira ili demetilira i tako bude više ili manje dostupna staničnoj mašineriji. Također se utječe na proteine koji sudjeluju u pakiranju molekule DNA u stanici da to pakiranje bude labavije, a time zapis u molekuli DNA također dostupniji. U tom kontekstu sulforafan se pokazao kao inhibitor enzima histon deacetilaza. Epigenetski učinci su posebno klinički zanimljivi jer se radi o reverzibilnim procesima te se otvara mogućnost potencijalne reverzije ranih događaja u nastanku kroničnih bolesti kada oni još nisu napravili trajna molekularna oštećenja. Stoga su ovi mehanizmi potencijalno interesantni u prevenciji bolesnih stanja.

Sulforafan između ostalog povećava sintezu glutationa u stanici koji je ključni protektivni čimbenik protiv toksičnih učinaka različitih agenasa koji su prisutni u našem organizmu. Također inhibira neke enzime koji pretvaraju prokancerogene tvari u kancerogene čime se smanjuje mogućnost njihovog štetnog djelovanja. Pokazan je i njegov baktericidni učinak na bakteriju Helicobacter pylori koja je jedan od bitnih čimbenika u nastanku tumora želuca. Djeluje protektivno i na neurone koji proizvode dopamin što je bitno za osobe oboljele od Parkinsonove bolesti. Smanjuje toksični učinak aflatoksina na jetru, a ovaj produkt plijesni se razvija prilikom skladištenja i transporta žitarica i voća i orašastih plodova u vlažnim uvjerima. I prije ere različitih fitness trackera i kontinuiranog monitoriranja razina glukoze u krvi putem senzora, opservacijske studije su pokazale kako sulforafan utječe na metabolizam i razinu glukoze u krvi te posljedično vjerojatno ima i preventivni učinak u sprečavanju razvoja dijabetesa tipa 2. U mehanističkom smislu, studije su pokazale kako sulforafan smanjuje razinu lipidne peroksidacije koja je važan čimbenik patogeneze komplikacija šećerne bolesti.

No, kako je to često u biologiji, uloga mnogih signalnih molekula je dvojaka i često oprečna ovisno o staničnom kontekstu. Tako se pokazalo da upravo uloga Nrf2 u detoksifikaciji stanice može imati ulogu u rezistenciji stanice na kemoterapiju, što je zapravo negativan učinak, jer želimo da lijek u tumorskoj stanici djeluje a ne da se efikasno uklanja. U tom je kontekstu zanimljivo da s jedne strane sulforafan možda djeluje u prevenciji tumorskih bolesti, no onog trena kada u organizmu postoji tumor, upitno je želimo li poboljšati njegovu učinkovitost u odstranjivanju toksičnih agenasa.

Konačno, treba imati na umu kako su za potrebe većine, od danas već preko dvije tisuće, studija korišteni različiti oblici pripravaka kao i načini administracije (primjerice direktno u trbušnu šupljinu laboratorijskih životinja) u dozama koje su puno više od onih koje su nam dostupne iz hrane. To bi u praksi značilo da bismo morali konzumirati enormne količine kupusnjača dnevno. Stoga se komercijalna istraživanja usmjeravaju ka stvaranju koncentriranih formulacija koje bi se koristile kao suplementi. Izolirane supstance se pak zbog nekih svojih drugih karakteristika mogu pokazati inferiorne nakon procesiranja u našem probavilu. Stoga sve više jača grana istraživanja u kojima se umjesto takvih koncentriranih formulacija, koriste klice brokule u kojima je koncentracija prekursora sulforafana najveća u odnosu na volumen pa se djelatna doza može postići u razumnim količinama za konzumaciju. Tako se pokazalo kako je već 30 g klica brokule dnevno imalo dobar učinak na proupalne markere interleukin-6 i CRP u pretilih osoba. Slične količine ovih klica pokazale su se korisne i u preliminarnim studijama vezanim uz dijabetes tipa 2. Dakle postoji prevencijski potencijal i u njihovoj svakodnevnoj konzumaciji. To prije što je malo vjerojatno da će se samo neka pojedina fitokemikalija pokazati omnipotentnim preparatom za prevenciju ili poboljšanje kod različitih bolesti. Vjerojatnije je da će se raditi o koktelu spojeva sa sinergističkim učinkom. U tom slučaju moguće je da i manje doze svakog pojedinog spoja u kombinaciji s ostalima mogle imati jači učinak nego u izoliranim studijama. Uostalom to bi i mogao biti razlog zašto u epidemiološkim istraživanjima prehrana temeljena na biljkama još ima superiornije rezultate u odnosu na pojedinačne suplementacije. Stoga nam ne preostaje drugo nego da klice brokule uvrstimo u jelovnik.

• Literatura:

Jillian Poles, Elisa Karhu, Megan McGill, H Reginald McDaniel, John E Lewis. The effects of twenty-four nutrients and phytonutrients on immune system function and inflammation: A narrative review J Clin Transl Res. 2021; 27;7(3):333-376. eCollection 2021 Jun 26.

Deanna M. Minich. A Review of the Science of Colorful, Plant-Based Food and Practical Strategies for “Eating the Rainbow” J Nutr Metab. 2019; 2019: 2125070.

Alena Vanduchova, Pavel Anzenbacher, Eva Anzenbacherova. Isothiocyanate from Broccoli, Sulforaphane, and Its Properties J Med Food. 2019;22(2):121-126.

Roberto Santín-Márquez Adriana Alarcón-Aguilar, Norma Edith López-Diazguerrero, Niki Chondrogianni, Mina Königsberg. Sulforaphane – role in aging and neurodegeneration. GeroScience. 2019; 41(5): 655–670.

Jie Liang, Gertrud Maria Hänsch, Katrin Hübner, Yvonne Samstag. Sulforaphane as anticancer agent: A double-edged sword? Tricky balance between effects on tumor cells and immune cells. Review Adv Biol Regul. 2019;71:79-87.