Kriza plodnosti u modernom društvu. Kako geni utječu na naš reproduktivni potencijal

Sve manji natalitet u modernim društvima dijelom je rezultat socijalno oblikovanih životnih izbora, no i biološki čimbenici mogu igrati značajnu ulogu, piše Tamara Čačev. Osim genetskih utjecaja na stvaranje i sazrijevanje spolnih stanica ili na formiranje fetusa, na plodnost oba spola mogu utjecati i endokrini disruptori - plastika, pesticidi i kemikalije koji su u značajnoj mjeri prodrli u sve oko nas, pa i nas same.

• Naslovna fotografija: Ljudski fetus nakon 10-12 tjedana razvoja. (lunar caustic / CC BY 2.0)

• Dr. sc. Tamara Čačev viša je znanstvena suradnica u Zavodu za molekularnu medicinu Instituta Ruđer Bošković. Čačev je također članica Savjeta Ideje.hr

„Ništa u biologiji nema smisla ako se ne gleda kroz prizmu evolucije.“ poznat je to citat Theodosiusa Dobzhanskyog koji na prvu možda i nije samorazumljiv, no primjenjiv je upravo za temu ovog teksta. Naime, razlike u dužini životnog vijeka živih bića oduvijek su fascinirale ljude. Zašto neki ljudi, kornjače ili papige mogu doživjeti stotu, a biljke još i više? Malo manje nas je zanimalo zašto miš, mačka i mnoge druge životinje to ne mogu. Već sam pisala o novim trendovima u biologiji starenja, a upravo se na Netflixu može pogledati dokumentarac o jednom od drastičnijih primjera forever young pokreta –tehnološkom bogatašu Bryanu Johnsononu koji naravno želi zauvijek živjeti te poduzima sve što mu molekularna medicina na trenutnom stupnju mogućnosti može pružiti. Hoće li mu to uspjeti ili neće stvar je naravno budućeg vremena ali to možda možemo spoznati i u kontekstu prve rečenice ovog teksta o čijoj suštini mnogi zagovaratelji antiage pokreta ne razmišljaju. Možda je to  i dobro jer bi vjerojatno odustali. A suština jest da je život pojedinca u evolucijskom smislu bitan sve dok postoji mogućnost prijenosa genetičke informacije na potomstvo, dakle dok je jedinka u reproduktivnoj fazi. I uistinu, mnoge životinje ne žive puno dulje od svoje reproduktivne faze, a ipak čovjek živi zapravo dosta dugo na tom „poklonjenom“ vremenu.

Kako je to evolucija uredila da jedinka postaje nebitna nakon reproduktivne faze? Jednostavno, nakon što prenese genetičku informaciju na potomstvo, evolucijski pritisak da se jedinka održi na životu zapravo ne postoji. Mnogi će reći kako je upravo to što čovjek živi prilično dugo nakon svoje reproduktivne faze također produkt evolucije budući da se ljudi rađaju nesposobni za samostalan život te im je potrebna roditeljska pomoć dugi niz godina. Uostalom, svima je poznat stereotip talijanske mame koja se brine o svoj tridesetogodišnjoj nejačadi, a nisu niti naše daleko od tog standarda.

Poboljšanje životnih uvjeta te produljenje životnog vijeka međutim nije popraćeno većim reproduktivnim potencijalom čovjeka. Možda se to čini kontradiktornim, jer bolji uvjeti bi trebali tome pogodovati. Jedan od osnovnih razloga za ovo jest da ljudi svoj reproduktivni potencijal počinju koristiti sve kasnije u životu iz niza socioloških razloga. Tako se prednost koju su bolji životni uvjeti donijeli i koja bi imala utjecaja da ljudi zasnivaju obitelji u dobi koja je bila uobičajena prije kojeg stoljeća, ne iskorištava koliko bi mogao. Umjesto toga, sve više se može čuti o svojevrsnoj krizi plodnosti oba spola.

Neplodnost zahvaća oko 10-15% parova u svijetu, što znači da utječe na sudbine oko 70 milijuna ljudi. (Ivor: WHO Infertility Prevalence Estimates 1990-2021)

Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji, neplodnost je bolest reproduktivnog sustava definirana kao nemogućnost spolno aktivnih parova da postignu trudnoću unutar razdoblja od jedne godine, bez korištenja kontracepcijskih metoda. Kod žena starijih od 35 godina ili parova s poznatim komorbiditetima povezanim s neplodnošću, ovaj se period skraćuje na šest mjeseci. Neplodnost zahvaća oko 10-15% parova u svijetu, što znači da utječe na sudbine oko 70 milijuna ljudi. Neki od potencijalnih uzroka su dobno uvjetovano opadanje plodnosti, nezdravi životni stil koji uključuje pretilost, pušenje i alkohol ali i stres te toksične čimbenike iz okoliša. No, danas se sve više se saznaje i o genetičkim uzrocima neplodnosti te se smatra da oni čine i do 50% uzroka.

Starenje utječe na reproduktivni potencijal žena kroz složene molekularne mehanizme. Primarno, dolazi do smanjenja ovarijske rezerve odnosno zaliha jajnih stanica budući da se žene rađaju sa oko 6-7 milijuna jajnih stanica koje dijelom propadaju prije puberteta te se propadanje nastavlja i u reproduktivnoj fazi pa se smatra da tridesetogodišnjakinja na raspolaganju ima negdje oko 30 tisuća jajnih stanica. Budući da su muškarci tijekom cijelog života sposobni stvarati spolne stanice, ne postoji muški pandan ovarijske rezerve. Nakon puberteta, muškarci kontinuirano proizvode spermije u testisima tijekom većeg dijela svog života. Iako se s godinama kvaliteta i količina spermija mogu smanjiti, proizvodnja se obično nastavlja i u starijoj dobi te su stoga za mušku neplodnost presudne primarno životne navike poput pretilosti, pušenja i alkohola te toksini iz okoliša ali i genetski čimbenici. Ukoliko se radi o smanjenom broju spermatozoida tada se taj poremećaj naziva oligospermija dok njihovo potpuno odsustvo nazivamo azospermija.

Vremenski tijek reproduktivnog starenja. Reproduktivno starenje je proces koji uključuje početak reprodukcije tijekom puberteta, vrhunac reprodukcije (kada je plodnost biološki optimalna), nakon kojeg slijede faza reproduktivnog opadanja te post-reproduktivna faza. (Preuzeto iz Benonisdottir S, Straub VJ, Kong A, Mills MC. Genetics of female and male reproductive traits and their relationship with health, longevity and consequences for offspring. Nat Aging. 2024;4(12):1745-1759)

Sociološko utemeljenje životnih izbora u modernom društvu nije predmet interesa prirodnih znanosti. No, postoje i biološki čimbenici, koji kada se donese odluka o stvaranju potomstva, mogu imati značajnu ulogu. Genetski uzroci neplodnosti i kod muškaraca i kod žena uključuju kromosomske aberacije, monogenske bolesti ali i kompleksne nasljedne kombinacije više gena koji određuju ovo multifaktorijalno svojstvo.

Kod muškaraca je za plodnost ključna normalna spermatogeneza, adekvatno sazrijevanje spermija tijekom prolaska kroz reproduktivne organe kao i njihova prohodnost, zatim proizvodnja adekvatnih količina sjemene tekućine, te pokretljivost i morfologija spermija. Ukoliko u nekom od gena koji sudjeluju u ovim procesima dođe do mutacije to može rezultirati smanjenjem kvalitete i kvantitete spolnih stanica. Prema današnjim spoznajama do 20% najtežih oblika azosperimije ili oligospermije ima neki genetski uzrok.

Najčešći genetski uzročnik muške neplodnosti koji je rezultat kromosomskih aberacija je Klinefelterov sindrom. Do 5% najtežih oblika oligospermije te do 10% azospermija povezano je s ovim sindromom kod kojeg muškarci imaju još jedan X kromosom u stanicama koje zbog toga imaju kariotip XXY. Dodatni kromosom X vodi u smanjenu proizvodnju testosterona te stoga i poremećaje u proizvodnji sperme. Možda biste pomislili kako bi još jedan kromosom Y u stanici mogao povećati plodnost muškaraca, ali i višak i manjak u biologiji zapravo imaju štetno djelovanje. Stoga muškarci s genotipom 47, XYY također mogu imati poremećaje u proizvodnji sperme. Sljedeća aberacija koja zahvaća muškarace su mikrodelecije (gubitak manjih fragmenata molekule DNA) specifične regije AZF na dugom kraku kromosoma Y koje su odgovorne za 15-20% neopstruktivnih azospermija te 7-10% oligospermija budući da se u toj regiji nalazi čitav niz gena ključnih za spermatogenezu.

Mutacije nekog gena mogu imati različite kliničke manifestacije i ne znače apsolutno jednoznačno razvoj kliničkih simptoma

Na razini poremećaja jednog gena (monogenske bolesti) najčešće je opisan primjer mutacije gena CFTR odgovornog za nastanak cistične fibroze, bolesti u kojoj, između ostalih promjena koje izaziva, može doći do odsutnosti sjemenovoda te samim time i blokade prijenosa sperme tzv. opstruktivne azospermije. Time je zahvaćena jedna u 2500 osoba, dok je jedna od 25 asimptomatski nositelj mutacije. Opstruktivna azospermija prisutna je kod više od 95% muškaraca oboljelih od cistične fibroze, dok je 60-70% osoba s odustvom oba sjemenovoda pozitivno na mutaciju gena CFTR iako ne iskazuje druge simptome karakteristične za kliničku sliku cistične fibroze. Iz ovih podataka proizlazi još jedan bitan zaključak a to je da mutacije nekog gena mogu imati različite kliničke manifestacije i ne znače apsolutno jednoznačno razvoj kliničkih simptoma.

Drugi opisani sindrom povezan s neplodnošću u muškoj populaciji je Kallamannov sindrom (gen KAL-1) u kojem dolazi do nedostatka gonadotropin oslobađajućeg hormona (GnRH) što za posljedicu ima neadekvatnu produkciju testosterona te razvoja sperme. Ovaj sindrom obično izaziva najviše kontroverzi u ženskoj konkurenciji na sportskim natjecanjima. Jasno je da osobe koje imaju smanjenu osjetljivost na androgene zbog mutacije gena koji kodira receptore za androgene (gen AR) iz niza razloga također ne proizvode kvalitetne spolne stanice. Već je i prije zamaha molekularne biologije reporduktivnog sustava bilo prepoznato da je za muški fertilitet bitno pravilno spuštanje testisa. To je presudno za proizvodnju spolnih stanica jer temperatura okoline mora biti niža od one unutar tijela. Danas znamo i gene koji su s time povezani, a radi se o insulin-like peptide hormonu kodiranom genonom INSL3 i njegovom receptoru RXFP2.

Svakim danom se sve više saznaje o molekularnim mehanizmima odgovornim za spermatogenezu te genima koji iza njih stoje i to upravo kroz sekvenciranje genoma osoba koje imaju problem s plodnošću. Tako je neplodnost danas povezana s čitavim nizom gena uključenih u diobu stanice (svih stanica pa tako i spolnih), sazrijevanje sperme ali i popravak eventualnih oštećenja ili krivog prepisivanja molekula DNA koje se prenose potomstvo. Samorazumljivo je da oštećenja DNA u spolnim stanicama mogu ugroziti oplodnju, ali i kasniji razvoj embrija.

Primjer gena čije mutacije povezane sa smanjenom pokretljivošću spermija te procesi i regije na koje djeluju. (Preuzeto iz Cavarocchi E, Drouault M, Ribeiro JC, Simon V, Whitfield M, Touré A. Human asthenozoospermia: Update on genetic causes, patient management, and clinical strategies. Andrology. 2025 Jan 2. doi: 10.1111/andr.13828. Epub ahead of print)

Primjeri dosad poznatih gena čije mutacije izazivaju malformacije repa spermija. (Preuzeto iz Arora M, Mehta P, Sethi S, Anifandis G, Samara M, Singh R. Genetic etiological spectrum of sperm morphological abnormalities. J Assist Reprod Genet. 2024; 41(11):2877-2929)

U žena su najčešće kromosomske aberacije koje pridonose neplodnosti nedostatak jednog kromosoma X koje rezultira Turnerovim sindromom (kariotip 45,X). Zatim je tu sindrom fragilnog X kromosoma koji može izazvati preranu insuficijenciju jajnika. Na razini mutacija pojedinih gena, sve više se saznaje o genima uključenima u razvoj folikula, ovulaciju te sazrijevanje oocita koji mogu biti u podlozi nastanka ženske neplodnosti. Mitohondrijska DNA je također bitna za funkciju jajne stanice. Prisjetimo se da prilikom oplodnje većina mitohondrija budućeg embrija dolazi iz jajne stanice majke. Stoga mutacije u genima koji su kodirani u molekuli DNA koja se nalazi u mitohondrijima također mogu utjecati na kvalitetu jajnih stanica, kao i daljnji embrionalni razvoj oplođene jajne stanice. Rekli smo kako se žene rađaju s određenim brojem nezrelih jajnih stanica koje se kroz život gube a samo manji broj sazrijeva u funkcionalne jajne stanice. U tim procesima sudjeluje niz gena koji ne moraju nužno niti biti mutirani. Dovoljno je da se bilo koji signalni put u kojem sudjeluju poremeti zbog neadekvatnog djelovanja hormona ili čimbenika rasta što može dovesti do pojačanog propadanja jajnih folikula.

Još je jedno stanje kompleksnog imena – prijevremena ovarijska insuficijencija (POI) – utječe na reproduktivnu sposobnost žena. Prevedeno na običan jezik, radi se o prijevremenom prestanku funkcije jajnika kod žena koje su mlađe od četrdeset godina. Nasreću, nije to tako čest slučaj budući da se javlja svega u 0.1% žena mlađih od 30 godina, no već kod onih između 30-40 godina taj postotak raste na 1%. Ne zna se uzrok ovog stanja no smatra se kako ipak postoji nasljedna genetička komponenta budući da oko 50% kćeri čije majke imaju ovu preuranjenu insuficijenciju također pate od ovog stanja. Danas nam je poznato 90-tak gena povezanih s POI. Radi se o genima koji sudjeluju u diobi stanica i popravku molekula DNA.

Od bolesti multifaktorijalne etiologije, sindrom policističnih jajnika također je povezan sa ženskom neplodnošću. Kod njega je prisutna poligenska nasljedna komponenta, no u osnovi je to hormonalni poremećaj te utječe na neravnotežu hormona koji su bitni za plodnost. Neke tvari u našem okolišu mogu također imitirati ili interferirati s djelovanjem estrogena i testosterona. Na taj način izazivaju disrupciju ravnoteže u endokrinom sustavu pa ih stoga nazivamo i endokrinim disruptorima.

Izloženost endokrinim disruptorima iz različitih izvora (plastika, pesticidi, industrijske kemikalije) može ometati hormonalnu regulaciju reprodukcije kod oba spola. Primjeri uključuju ftalate, koji se nalaze u mnogim proizvodima poput kozmetike i plastike, te bisfenol A (BPA), prisutan u oblogama limenki i plastičnim bocama. Poliklorirani bifenili (PCB) i dioksini, koji su često nusprodukti industrijske proizvodnje, također narušavaju endokrini sustav. Ove su kemikalije toliko prodrle u sve oko nas i u nas  te postoji sve više studija koje ukazuju na  potrebu za boljim regulatornim mjerama i osvješćivanjem javnosti.

Osim čimbenika koji utječu na stvaranje i sazrijevanje spolnih stanica, postoje i oni koji utječu na daljnju sudbinu oplođene jajne stanice i embrija. Smatra se kako i učestali pobačaji, kao kod žena koje su doživljele tri i više gubitaka trudnoće prije 20. tjedna gestacije, mogu imati genetsku podlogu u kromosomskim anomalijama samog fetusa.

I na kraju, kako ne bi bilo sve crno, valja naglastiti kako danas postoji niz metoda potpomognute oplodnje koje uspijevaju zaobići mnoge od ovih prepreka. Istraživanja genetske podloge neplodnosti također će dovesti i do ranije dijagnostike problema te iznalaženja bržeg puta do rješenja kao i do mogućeg razvoja novih terapija.

• Literatura

1) Rodrigues VO, Polisseni F, Pannain GD, Carvalho MAG. Genetics in human reproduction. JBRA Assist Reprod. 2020;24(4):480-491.

2) Nathan A. Reproductive Lifespan is Partially Encoded in the Genes. The Scientist 2024. https://www.the-scientist.com/reproductive-lifespan-is-partially-encoded-in-the-genes-72198

3) Gu R, Wu T, Fu J, Sun YJ, Sun XX. Advances in the genetic etiology of female infertility. J Assist Reprod Genet. 2024;41(12):3261-3286.

4) Benonisdottir S, Straub VJ, Kong A, Mills MC. Genetics of female and male reproductive traits and their relationship with health, longevity and consequences for offspring. Nat Aging. 2024;4(12):1745-1759.