Nobelova nagrada za kemiju 2026.: Kako mala zrcalna asimetrija može postati velika

• Naslovna ilustracija: Henri Boris Kagan i Kenso Soai, dobitnici Nobelove nagrade za kemiju 2026. godine (Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach)

• Dr. sc. Tomislav Portada je kemičar zaposlen na Institutu Ruđer Bošković. Također je i naslovni izvanredni profesor na Fakultetu biotehnologije i istraživanja lijekova Sveučilišta u Rijeci.

Zamislimo par rukavica ili cipela. Na prvi pogled lijeva i desna izgledaju gotovo jednako, ali desnu ćemo rukavicu teško navući na lijevu ruku, kao i desnu cipelu na lijevu nogu. Za predmete poput cipela, spirala i puževih kućica, čija se zrcalna slika razlikuje od njih samih, kažemo da su kiralni, a to svojstvo predmeta da mogu postojati u dva oblika, lijevom i desnom, zovemo kiralnost. Naziv kiralnost potječe od grčke riječi za ruku (šaku).

Ono što vrijedi za predmete iz svakodnevnog života, vrijedi i za molekule, pa tako i molekule možemo podijeliti na akiralne (to su one čija se zrcalna slika ne razlikuje od njih samih, primjerice molekula vode, kisika, metana i mnoge druge) i kiralne, one koje postoje u dva oblika, lijevom i desnom. Kemičari takve dvije zrcalne inačice nazivaju enantiomerima.

Sva živa bića koja znamo, od sićušnih mikroorganizama, preko plijesni, mahovina i spužava, pa sve do golemih morskih nemani, građena su od kiralnih molekula. I ne samo to – sav nama poznati živi svijet izgrađen je od uvijek istih zrcalnih inačica aminokiselina (onih koje dogovorno zovemo lijevima), i uvijek iste vrste šećera (onih koje prema dogovoru smatramo desnim šećerima).

Kao što lijeva noga ne paše u desnu cipelu, a niti desna ruka u lijevu rukavicu, tako se niti kiralna molekula nekog lijeka ili mirisa pogrešne orijentacije neće dobro vezati za proteine, receptore ili enzime u našem tijelu za koje bi se njezina ispravna inačica trebala vezati. Štoviše, molekula pogrešne orijentacije ne samo da neće biti učinkovita, nego može napraviti i štetu vežući se na neko sasvim drugo mjesto u biološkom sustavu. Zato je u razvoju i proizvodnji lijekova, prehrambenih aditiva, kozmetike, pesticida i općenito svih tvari koje se primjenjuju na ljudima, životinjama, biljkama i drugim organizmima, iznimno važno voditi računa o njihovoj enantiomernoj čistoći. Kagan i Soai nagrađeni su za rad koji nam je pomogao razumjeti kako optički čiste tvari mogu nastati i kako se optička čistoća može pojačati.

• Zrcalne molekule i život

Kao što je već rečeno, šećeri i aminokiseline koje se nalaze u živim organizmima i koje ih izgrađuju prisutni su gotovo isključivo u jednom od dva moguća oblika. Takvu prevlast jedne, uvijek iste orijentacije, nazivamo homokiralnost.

Slika 1. Molekule koje postoje kao dvije neidentične zrcalne slike zovemo kiralnim molekulama. Zrcalne slike zovemo enantiomerima i definiramo da je jedan od njih desni, a drugi lijevi. Ako se neka skupina molekula, primjerice aminokiselina, sastoji od molekula iste kiralnosti, primjerice samo lijevih, tada govorimo o homokiralnosti. © Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences, preveo i prilagodio T. Portada

Zašto je život odabrao baš jednu orijentaciju, a ne onu drugu? To je jedno od najdubljih pitanja u znanstvenom istraživanju podrijetla života. Da bi se molekule organizirale u složene sustave, njihovi se prostorni oblici moraju moći međusobno uskladiti. Kada sustav ne bi bio homokiralan, to bi usklađivanje njegovih sastavnica bilo otežano ili bi davalo drugačije rezultate.

No, sama prevlast jedne inačice ne objašnjava kako je ona u početku nastala.

Uobičajena kemijska reakcija koja stvara kiralne molekule, ako nema nikakvog utjecaja sa strane koji bi davao prednost jednoj orijentaciji, rezultirat će približno jednakim količinama obaju enantiomera. Smjesa podjednakih dijelova dvaju enantiomera naziva se racemičnom smjesom ili racematom. Ako promatramo kemijsku reakciju koja blago pogoduje jednoj inačici, pitanje je može li se ta mala prednost nekako povećati. Kaganovo i Soaijevo istraživanje otkrilo je dva načina na koja kemijski sustavi mogu pojačavati i usmjeravati takvu prednost: nelinearne učinke i asimetričnu autokatalizu.

• Kaganov doprinos

U asimetričnoj sintezi kemičari pripravljaju produkt u kojem će jednog enantiomera nastajati više nego drugog. Jedan od načina na koji to postižemo je uporaba kiralnog katalizatora. Katalizatori su tvari koje ubrzavaju kemijsku reakciju, a iz nje izlaze nepromijenjeni. Kada je katalizator kiralan, razumno je očekivati da će snažnije ubrzavati nastajanje jednog od dva moguća enantiomera, pa će taj jedan u produktu dominirati.

Slika 2. U asimetričnoj katalizi jednog enantiomera nastaje više nego drugog. Da bi se takva reakcija zbivala, potreban nam je kiralni katalizator. On se tipično sastoji od metalnog iona i jednog enantiomera nekog kiralnog spoja. Tijekom reakcije, katalizator djelomično prenosi svoju kiralnost na produkt. U reakciji nastaju oba enantiomera, ali jednoga ima znatno više nego drugog. © Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences, preveo i prilagodio T. Portada

Prije Kaganova rada prešutno se pretpostavljalo da će enatiomerna čistoća produkta reakcije biti razmjerna enantiomernoj čistoći kiralnog katalizatora. Drugim riječima, ako bi prevlast jednog enatiomera katalizatora nad drugim bio malen, očekivalo se da će i enantiomerna čistoća produkta biti podjednako mala. Kagan i suradnici pokazali su da odnos ne mora biti tako jednostavan. U nekim reakcijama mala prednost jedne inačice katalizatora može dovesti do znatno veće prednosti odgovarajućeg oblika u produktu.

Taj se fenomen naziva nelinearnim učinkom.

Kagan je sa svojim suradnicima 1986. opisao nelinearne učinke u nekoliko reakcija, među kojima su bile reakcije katalizirane titanijevim spojevima te aminokiselinom prolinom. Nelinearnost znači da u nekim kemijskim reakcijama enantiomerna čistoća produkta ne raste linearno s porastom enantiomerne čistoće katalizatora. U tim reakcijama promjena čistoće katalizatora može dovesti do veće ili manje promjene enantiomerne čistoće produkta. To se tumači povezivanjem molekula katalizatora u nakupine (agregate) sastavljene od dviju ili više molekula. Ako se različiti enantiomeri katalizatora povezuju na različite načine, njihove nakupine mogu imati različitu katalitičku aktivnost, pa se, uz malo sreće, početna mala razlika može prilično pojačati.

To otkriće bilo je važno ne samo zbog mogućnosti praktične primjene, nego i kao poticaj za promjenu u načinu razmišljanja. Ono je pokazalo da se selektivnost reakcije ne može predvidjeti promatrajući samo pojedinačnu molekulu katalizatora, nego treba uzeti u obzir i njihovo samoudruživanje, te način na koji nastale nakupine utječu na tijek i ishod reakcije. To je značajno proširilo mogućnosti asimetrične katalize, odnosno ciljanog usmjeravanja kemijskih reakcija prema nastajanju pretežno ili isključivo jednog od dvaju mogućih enantiomera.

Slika 3. Kagan se zapitao što bi se dogodilo kad bi u katalizatoru kombinirao lijevi i desni enantiomer. Tako je došao na ideju da može povećati asimetriju u reakciji. 1 – Primjerice, u katalizatoru možemo kombinirati 75 % desnog i 25 % lijevog enantiomera; 2 – Dva će se enantiomera nasumično vezati za ion metala. To će rezultirati trima katalitički aktivnim nakupinama čiji su udjeli u smjesi prikazani na kružnom dijagramu; 3 – Samo dvije od tri nakupine dobro kataliziraju reakciju (lijevo-desni katalizator slabo katalizira i možemo ga zanemariti), pa će na reakciju utjecati desni katalizator kojega ima 90 % i lijevi kojeg je 10 % u smjesi. U tom scenariju desni katalizator ima prednost i tako dolazi do povećanja asimetrije. © Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences, preveo i prilagodio T. Portada

Zašto nam je to važno? U većini slučajeva nedovoljna optička čistoća kiralnog spoja može promijeniti način na koji spoj djeluje na organizam ili kako se ponaša u drugim (najčešće biološkim) sustavima. Mogućnost pouzdane i ponovljive priprave željenog enantiomera značajno pojeftinjuje proizvodnju enetiomerno čistih spojeva. Kontrola enantiomerne čistoće važan je dio dizajniranja kemijske sinteze.

Djelatne tvari mnogih lijekova su kiralne. Kada kemičar želi pripraviti neki lijek, on mora pronaći način da dobije ispravan prostorni oblik ili da ga odvoji od njegova zrcalnog para. Asimetrična kataliza može pomoći u stvaranju željenog oblika već tijekom reakcije, umjesto da se najprije pripravi racemat, pa se onda iz njega naknadno izolira željeni enantiomer. Kaganov rad pridonio je razumijevanju kako se enantioselektivnost katalizatora može pojačati ili neočekivano promijeniti. Šire gledano, to se načelo primjenjuje u razvoju učinkovitijih sinteza.

Ipak, treba reći da između otkrića temeljnog kemijskog mehanizma i njegove primjene u farmakologiji može proći mnogo vremena. Svaki novi spoj mora se zasebno detaljno proučiti. U tom smislu Kaganov rad nije univerzalni recept za proizvodnju kiralnih molekula, nego jedno od otkrića koje je proširilo skup metoda za učinkovitu asimetričnu sintezu.

• Soaijeva reakcija

Kenso Soai istraživao je drugi način na koji se mala početna prednost može pojačati: autokatalizu. Autokataliza je proces u kojem je produkt reakcije ujedno i njezin katalizator. Ako je pritom taj produkt kiralan, i učinkovitije katalizira nastanak vlastite inačice u odnosu na onu zrcalnu, govorimo o asimetričnoj autokatalizi.

Soai i suradnici 1990-ih su razvili reakciju u kojoj kiralni produkt djeluje kao katalizator za stvaranje novih molekula iste kiralnosti. Tako nastali produkt može ponovno katalizirati reakciju, pa se njegov učinak u svakom idućem ciklusu pojačava. Godine 1996. objavili su rad o izrazito enantioselektivnom katalitičkom umnažanju kiralnog pirimidilnog alkohola. Ta je reakcija postala poznata kao Soaijeva reakcija.

Slika 4. Gore: Soaijeva reakcija. Soai je osmislio reakciju u kojoj najprije nastaje kiralni katalizator koji potom katalizira nastajanje vlastitih kopija, te je tako postao prvi kemičar koji je stvorio kiralnost iz akiralne smjese molekula. 1 – Reakcija započinje u akiralnoj otopini; 2 – Nastaju kiralni katalizatori koji kataliziraju nastajanje svojih kopija; 3 – Kada se supstrat i reagens potroše, dodaju se nove količine; 4 – Postupak se ponavlja tri puta. Dolje: Samopojačavajući proces. U jednom pokusu Soai je krenuo od sićušnog suviška jednog enantiomera katalizatora i to je bilo dovoljno za rapidno povećanje njegova udjela u konačnoj smjesi. Nakon što je triput dodao još supstrata i reagensa, onog enantiomera koji je u početku bio u tek malom suvišku, u produktu je bilo više od 99,5 %. © Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences, preveo i prilagodio T. Portada

Soaijeva reakcija ne stvara asimetriju iz apsolutnog ničega, nego iz sićušne početne neravnoteže koja se onda potom umnožava sve dok jedna inačica ne postane izrazito prevladavajuća. Soaijev sustav postao je naročito zanimljiv u kontekstu pitanja podrijetla homokiralnosti bioloških sustava. Moguća početna neravnoteža mogla je nastati zbog kiralnih površina kristala kvarca, cirkularno polarizirane svjetlosti, ili naprosto zbog male statističke razlike u broju lijevih i desnih molekula u sustavu. Primjerice, ako u nekoj kemijskoj reakciji koja nije enantioselektivna nastane tisuću molekula kiralnog spoja, sasvim je moguće, dapače i vrlo vjerojatno, da neće nastati točno petsto lijevih i petsto desnih, nego će nastati, primjerice, 496 lijevih i 504 desne. Ta se mala početna neravnoteža onda može dalje povećavati mehanizmom što ga je otkrio i proučavao Soai.

Važno je naglasiti da Soaijevo istraživanje ne pokazuje kako se točno homokiralnost života doista pojavila. Ono samo pokazuje moguć kemijski mehanizam kojim bi mala razlika u zastupljenosti pojedinih enantiomera mogla postati mnogo veća. Drugim riječima, Soaijeva reakcija nije sama po sebi odgovor na pitanje kako je nastao život, niti zašto je život kakav poznajemo homokiralan. Njezin je značaj u tome što je pokazala da može postojati kemijski sustav koji pojačava početnu neravnotežu. Time je istraživanje podrijetla života dobilo konkretan model koji se može proučavati u laboratoriju.

• Dvije priče koje se dopunjuju

Ovogodišnja Nobelova nagrada povezuje dvije istraživačke priče koje se nadopunjuju. Kagan je pokazao da odnos između enantiomerne čistoće katalizatora i produkta može biti nelinearan. Soai je demonstrirao kako produkt reakcije može katalizirati nastanak novih molekula iste kiralnosti. Oba pristupa pomogla su objasniti kako se asimetrija može ne samo stvarati iz sićušnih početnih razlika, nego i dalje pojačavati.

Nobelova nagrada za kemiju 2026. godine predstavlja priznanje praktično važnom području sinteze, ali i temeljnim istraživanjima o nastanku asimetrije. U jednom slučaju kemičari nastoje ciljano pripraviti željeni enantiomer, a u drugom nastoje razumjeti kako je uopće moglo nastati stanje u kojem jedan enatiomer prevladava.

Nobelov odbor naglasio je da su Kagan i Soai dali uvid u to kako se homokiralnost može pojaviti spontano i kako se kiralna prednost može pojačati. No, kako je istaknuo Soai, njegovo istraživanje nije konačan odgovor na pitanje podrijetla homokiralnosti kao niti podrijetla života. Ono je ipak važan pokazatelj da kemija može pretvoriti malu, jedva zamjetnu razliku u izrazitu prevlast jedne inačice.

• O laureatima:

Henri B. Kagan (1930.), francuski kemičar, profesor emeritus na Université Paris-Saclay, poznat po dugogodišnjem radu na asimetričnoj sintezi i katalizi, otkrio je nelinearne učinke u asimetričnoj katalizi.

Kenso Soai (1950.), japanski kemičar, profesor emeritus na Tokyo University of Science, istraživao je asimetričnu autokatalizu te je otkrio i razvio reakciju koja nosi njegovo ime.

• Literatura:

1. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2026/popular-information/