Personaliziranje prehrane. Neznatne genetske karakteristike mogu biti vrlo značajne u prehrani pojedinca.

Mnoštvo je preporuka o prehrani i dijeta, ali nismo svi genetski isti, objašnjava Tamara Čačev. Korištenje genetičke informacije u području znanosti o prehrani kako bi se personalizirale prehrambene preporuke primjerne genetskoj osnovi svakog pojedinca moglo bi se pokazati kao značajno oružje u prevenciji bolesti

• Naslovna ilustracija: Scena iz kuhinje, Frank Snyder (Wikimedia Commons)

• dr. sc. Tamara Čačev viša je znanstvena suradnica u Zavodu za molekularnu medicinu Instituta Ruđer Bošković. Čačev je također članica Savjeta Ideje.hr

Kako sam u prethodnom tekstu pisala o molekularnim mehanizmima starenja i o mogućnostima da se u budućnosti u njih intervenira, tema nutrigenetike nametnula se kao logični nastavak. Ako starenje shvatimo kao proces kojim se sukcesivno oštećuju naše stanice temeljem svega čemu smo izloženi tijekom života, uključujući vanjske i unutarnje čimbenike, te da se radi o oštećenjima koja su u velikoj mjeri rezultat naše (ab)normalne metaboličke aktivnosti, postaje jasno kako hrana koju unosimo u organizam u toj formuli igra značajnu ulogu.

Vjerojatno je većina čula za netoleranciju na laktozu zbog deficijencije enzima koji je razgrađuju, za celijakiju koja je povezana s reakcijom na gluten u hrani ili primjerice za fenilketonuriju, metabolički poremećaj u kojem zbog nedostatka enzima koji metabolizira fenilalanin osobe mogu imati značajne zdravstvene probleme te se stoga i provodi testiranje odmah po rođenju. Ako uzmemo u obzir činjenicu da smo svi mi ljudi na razini genoma gotovo 99.9% identični, što ima smisla jer većina procesa u našem organizmu je zajednička ne samo nama ljudima već i organizmima koji su na evolucijskoj skali prilično od nas udaljeni, ispada kako je većina očitih razlika među nama, poput primjerice boje kose ili očiju ali i nama nevidljivih razlika u funkciji gena, zapravo rezultat relativno malog dijela našeg genoma. Temeljem te ideje su u tzv. postgenomskoj eri, odnosno eri u kojoj se danas nalazimo a u kojoj smo uspješno savladali sekvenciranje genoma, niknula razmišljanja o tome kako u tim malim razlikama ne leže samo uzroci patofizioloških već i fizioloških razlika između pojedinaca.

Ograničavanje unosa hrane na uski period u danu ima metaboličkih prednosti (Wikimedia Commons)

Usporedno s razvojem medicine ali i drastičnim promjenama u prehrani i životnom stilu što su obilježile proteklih stotinjak godina postalo je jasno kako niz bolesti modernog doba ima svoje uzroke u pretjeranom kalorijskom unosu, prehrani punoj procesiranih sastojaka s malo korisnih elementa te neadekvatnoj tjelesnoj aktivnosti. Temeljem tih premisa opservirani su različiti životni stilovi izrazito dugovječnih ljudi pa je mediteranska prehrana istaknuta kao jedan od boljih životnih izbora za dug i zdrav život. Razvojem znanosti o prehrani i istraživanjima različitih protokola prehrane danas imamo puno sofisticiranije spoznaje o primjerenoj prehrani za specifične skupine ljudi, od trudnica, do oboljelih od nekih bolesti kao i sportaša i tome slično. Kako se sve više saznavalo o cirkadijanim ritmovima (o kojima sam također pisala za Ideje) postalo je jasno kako je osim toga što se jede bitno i kada se jede. Ta ideja je u osnovi modernih trendova u tzv. intermittent fastingu, odnosno ideji da ograničavanje unosa hrane na uski vremenski period od 6-8 sati u danu ima metaboličkih prednosti. Ova ideja je također logična budući da nam je tek relativno nedavno u tijeku naše evolucije hrana postala dostupna cijelo vrijeme u neograničenim količinama. Ako se osvrnemo na dostupnost hrane u prijašnjim vremenima kao i načina kako funkcionira životinjski svijet, jasno je da smo u našoj evoluciji bili više gladni nego siti i da nas je upravo ta glad i tjerala da aktivno tražimo načine da poboljšamo svoju situaciju. U periodima gladi (kao i hladnoće) dolazi do aktivacije regenerativnih i reciklirajućih mehanizama u organizmu za koje pojednostavljeno možemo reći da stanice dižu na višu razinu funkcionalnosti budući da ta stanja one  percipiraju kao ugrozu za organizam. Trenutno svjedočimo čitavom nizu pomodarskih dijeta od samo mesnih do niskougljikohidratnih kao i onih koje nisu striktno motivirane željom za boljom funkcijom organizma već životnim odabirima poput vegetarijanstva, veganstva i njihovih izvedenica.

Daljnji napredak definiranja sekvence i funkcije genoma čovjeka otvorio je vrata za čitav niz tzv. –omics metoda i kako bismo modernom terminologijom rekli crossover disciplina koje spajaju informacije dobivene na temelju našeg genetskog koda s područjima biomedicinskih znanosti. Tako je skovan i pojam nutrigenomika, kao područje koje ima za cilj rasvijetliti kako hrana i njezini makro i mikroelementi utječu na naše gene. Ovo područje zapravo spaja znanost o prehrani, biologiju, medicinu, genomiku te javno zdravstvo. Pretpostavka je da se upravo u korijenu nekih naših locus minoris nalaze neki naši deficiti proizašli iz suboptimalnog procesiranja nekih namirnica i njihovih sastavnih elemenata. Neki od njih mogli bi i nepovoljno djelovati na naše zdravlje te bi stoga bilo potrebno prilagoditi naše svakodnevne jelovnike našim individualnim genetskim suboptimalnostima kako bismo bolje iskorištavali hranu. Ukratko nakon standardizacije i uniformiranja i normiranja, i područje prehrane zahvatio je trend personalizacije. Načelno gledano, kao i na temelju prije navedenih primjera gdje hrana uistinu može napraviti prilično štete u pojedinaca sa specifičnim postavkama genoma, prihvatljiva je i razumna ideja misliti da osim ovih već opisanih primjera možda postoji bolji i lošiji sastav jelovnika za određenu osobu temeljem razlike na razini gena ili regulacije na razini epigenoma. To možda neće imati tako drastične posljedice na zdravlje pojedinca no možda može pomoći da se bolje osjećamo i da naše tijelo bolje funkcionira.

Nakon standardizacije i uniformiranja i normiranja, i područje prehrane zahvatio je trend personalizacije. Hrana uistinu može napraviti prilično štete u pojedinaca sa specifičnim postavkama genoma. Prihvatljiva je i razumna mogućnost da postoji bolji i lošiji sastav jelovnika za određenu osobu temeljem razlike na razini gena

Izučavanje prehrane kao čimbenika koji utječe na naše zdravlje skopčano je s nizom izazova budući da je vrlo teško pratiti na duži rok velike skupine ispitanika u kontroliranim uvjetima te što je više moguće ukloniti varijabilnosti u njihovim režimima prehrane. Bolje reći, to je zapravo nemoguće osim u nekim zatvorenim sustavima poput primjerice prehrane profesionalnih sportaša, vojnika ili zatvorenika, dakle osoba čije su jelovnike nutricionisti niz godina pomno strukturirali. Drugi izvor informacija predstavljaju neke relativno izolirane zajednice čije se stanovništvo godinama hrani na sličan način s obzirom na one namirnice koje su im dostupne. No kod ovakvih skupina je uvijek pitanje jesu li učinci rezultat takvih jelovnika ili relativno uniformnog genetskog profila ispitanika. Dakle s jedne strane imamo heterogenost jelovnika i prehrambenih navika ispitanika a s druge strane imamo njihovu genetičku raznolikost.

Kako smo rekli na početku, kao jedinke se na razini genoma zapravo malo razlikujemo i sve naše razlike su ukodirane u onih 0.1% genoma s početka. U slučaju nutrigenomike radi se o genima koji kodiraju za probavne i metaboličke enzime, zatim genima za transportne molekule koje apsorbiraju i prenose nutrijente po organizmu te omogućuju njihov ulazak u stanice na mjesta gdje su potrebni te genima za kofaktore koji sudjeluju u ovim procesima. S druge pak strane, tvari koje unosimo u organizam imaju potencijal utjecati na naš cjelokupni genom i ekspresiju gena u pojedinim tkivima. Uzmimo primjer alkoholnih pića koja imaju široki spektar učinaka na razne procese u našem organizmu. U krajnjim situacijama alkohol je čak i mutagen. Ako se odmaknemo od ovog radikalnog primjera možemo zamisliti kako i druge tvari koje unosimo tijekom života poput šećera i masnoća mogu imati različite učinke ovisno o našim genetskim predispozicijama. Svi znamo da postoji mogućnost da imamo povišene razine masnoća i šećera u krvi koje vode u bolesti koje se danas objedinjuju u pojam metabolički sindrom. No, nismo svi jednako podložni ovim procesima. Idealno bi bilo kada bismo mogli otkriti što točno na genetskoj razini okida ove procese. No, radi se o kompleksnim multifaktorijalnim bolestima i puno sitnih doprinosa većeg broja gena s jedne strane te čimbenicima okoliša kao što su upravo prehrana, životni stil i tjelesna aktivnost s druge strane. Ipak, ideja je nutrigenomike da ipak donekle prepoznamo genetske predispozicije za neke od patologija koje su povezane s unosom makro i mikronutrijenata te da pokušamo intervencijama u naše prehrambene navike djelovati preventivno.

U krajnjim situacijama alkohol je čak mutagen. Pijani Herkules (Wikimedia Commons)

Ne treba zanemariti ni javnozdravstveni aspekt individualizacije u pristupu pojedincima i njihovoj prehrani. Možemo misliti kako univerzalne poruke poput „jedite više povrća a manje visoko procesirane hrane“ dopiru i primjenjive su na sve ljude, no pokazalo se kako ljudi bolje prihvaćaju personalizirani tip savjeta koji se odnosi točno na njihovu specifičnu genetsku situaciju. Stoga ni aspekt adherentnosti za preporuke kojih bi se zapravo trebali držati doživotno nije zanemariv te donekle objašnjava lavinu tvrtki koje se bave nutrigenomikom i nutrigenetikom na zapadnim tržištima. I ovdje privatne inicijative predvode igru dok su sustavima pokrivenim zdravstvenim osiguranjem analize genoma u svrhu nutricionističkih preporuka svedene isključivo na one genetske analize koje su povezane s ozbiljnim metaboličkim stanjima. To nije neopravdano budući da se unatoč poplavi otkrića na ovom području ipak još malo toga može smatrati zacementiranim činjenicama te je priličan broj takvih poslovnih modela lov u mutnom pod milozvučnim nazivom early adoptera, jer je bolje biti to nego naivac kojem su uzeli lovu. Pod izlikom da to kupcima ništa ne znači, često se ne definiraju točni genski lokusi koji se ispituju te je rezultate analiza teško provjeriti u interpretativnom smislu. Ipak, danas za srednju klasu te analize nisu ni nešto posebno skupe pa zašto ne bismo sponzorirali pokušaje iskoraka znanosti u biznis.

Prve znanstvene publikacije u kojima se koriste pojmovi nutrigenetika/nutrigenomika datiraju u rane 2000-te. Od tog prvog spominjanja do današnjeg dana količina studija koje se referenciraju ovim pojmovima je eksplodirala. Korištenje genetičke informacije u području znanosti o prehrani kako bi se personalizirale prehrambene preporuke primjerne genetskoj osnovi svakog pojedinca moglo bi se pokazati kao značajno oružje u prevenciji bolesti. Iako se često ovi pojmovi koriste kao sinonimi, nutrigenetika ima korijene u klasičnoj genetici te se bavi istraživanjem utjecaja genetičke varijabilnosti pojedinaca na njihov odgovor na unesenu hranu te njeno metaboliziranje. Primjerice, sigurno poznajete osobe koje mogu popiti litre kave kasno navečer i otići spavati, dok također postoje ljudi koji ako popiju kavu nakon podneva tu noć imaju velikih problema sa spavanjem. U osnovi ovih razlika je polimorfizam gena CYP1A2 (rs762551) koji kodira enzim što u jetri procesira kofein. Kod nekih osoba ovaj enzim radi brže zbog varijacije u genu i to su oni prvi iz ovog primjera. Nositelji drugog alela ovog polimorfizma (alel C) sporo metaboliziraju kofein te stoga prema nekim studijama imaju povećani rizik od hipertenzije te posljedično čak i infarkta ako konzumiraju više od 200 mg kofeina na dan.

Nutrigenomika, naizgled sličan pojam, produkt je projekta humanog genoma i tehnologija visoke propusnosti koje su se tijekom njega razvile. Nutrigenomika kao i sve –omike istražuje sveobuhvatnu sliku – utjecaj velikog broja gena odjednom. U istraživanjima ovog tipa možemo npr. ispitati kako izoflavoni iz miso paste utječu na različite metaboličke puteve u žena u menopauzi. Iz ovih analiza na velikoj skali trebali bi se iskristalizirati pojedinačni genetički čimbenici koji bi onda bili korišteni u nutrigenetici.

Danas je otkriveno pedesetak gena koji su povezani s predispozicijom za debljanje. Iz filma Smisao Života Monty Pythona (Youtube)

Kronične nezarazne bolesti poput pretilosti, šećerne bolesti, tumorskih bolesti, kardiovaskularnih te plućnih bolesti vezanih uz pušenje rezultat su dugoročnih životnih izbora te su povezane sa svime što unosimo u organizam. Danas se smatra kako je oko 10% svjetske populacije pretilo. Dio razloga svakako leži u neadekvatnoj prehrani i nedovoljnoj tjelesnoj aktivnosti no u novije vrijeme otkriveno je oko pedesetak gena koji su povezani s predispozicijom za debljanje poput gena za melanokortin-4 receptor (MC4R) ili gena FTO. Primjerice, osobe koje su nositelji alela A polimorfizma rs1558902, a konzumiraju puno proteina, imaju veću šansu za povišeni indeks tjelesne debljine (BMI) te povećani rizik za razvoj pretilosti. Ovo je testiranje koje danas pružaju mnoge direct-to consumer tvrtke za genetičko testiranje. Ipak treba naglasiti kako je dosad opisan oko 941 polimorfizam u genima koji reguliraju BMI koji zajedno mogu opravdati tek oko 6% varijacije na razini opažene mase. Znači, čak ako genski lokus može objasniti većinu individualnih razlika u BMI, korist u predviđanju rizika za pojedinca je vrlo limitirana.

Šećerna bolest je u porastu i to posebno tip 2 od kojeg boluje glavnina oboljelih te se također smatra kako to koincidira s porastom pretilosti u populaciji. Danas postoje neke preliminarne indicije kako u genetici ove poligenske bolesti jednu od značajnijih uloga igra i gen za transkripcijski faktor TCF7L2 koji sudjeluje u regulaciji izlučivanja inzulina kao i osjetljivosti stanica na inzulin. Upravo su nutrigenetičke studije pokazale kako nezasićene masne kiseline imaju bitnu ulogu u njegovoj regulaciji, no daleko od toga da je to jedini regulatorni čimbenik uključen u nastanak ove bolesti.

Jedan od bitnih čimbenika u nastanku kardiovaskularnih bolesti također je prehrana. Poznato je da je prehrana bogata nezasićenim mastima a siromašna onim zasićenim jedan od bitnih elemenata u nastanku koronarnih bolesti. Prehrana u kojoj se izbjegavaju rafinirani šećeri i mliječne masti također je preventivna za ove bolesti. Ovo su naravno tek grube opservacijske smjernice i daleko od toga da je to jedino i najbitnije što utječe na nastanak ovih također poligenskih bolesti. Iz nutrigenomskih studija vidljivo je kako se na neke od gena koji sudjeluju u metabolizmu lipida, poput APOA1 i APOA5 koji reguliraju razine HDL i triglicerida kao i APOE gena koji posreduje u vezanju lipidnih kompleksa na stanične receptore, može utjecati kroz različite režime prehrane. Pokazalo se također kako prehrana bogata omega 3 masnim kiselinama (riblje ulje) smanjuje rizik od pojave ateroskleroze upravo kroz regulaciju gena APOA1, APOA5 i APOE.

Osim ovih varijacija u genima koje su otkrivene kroz njihovu povezanost s predispozicijama za razvoj pojedinih bolesti, postoje i varijacije koje naizgled (barem se tako donedavno mislilo) ne čine neku veliku štetu već samo predstavljaju razlike u tome na koji način iskorištavamo mikronutrijente. No, danas se sve više govori o tome kako su niske razine nekih vitamina u vezi s možda malim ali ipak postojećim rizikom koji doprinosi razvoju nekih bolesti. Osobe koje su nositelji genotipa GG polimorfizma u genu BCMO1 (rs11645428) koji kodira enzim koji konvertira beta-karoten u vitamin A ne mogu učinkovito pretvarati provitamin A u aktivnu formu te stoga imaju povećani rizik od nedostatka vitamina A. Osobe koje su nositelji alela G u polimorfizmu gena CYP2R1 (rs10741657) koji kodira enzim u metabolizmu i prijenosu vitamina D također imaju povećani rizik od niskih razina vitamina D3. Ipak, do danas je kroz polimorfizme ovog gena objašnjeno tek 7.5% varijabilnosti u serumskim razinama vitamina D.

Najčešći tip genetičkih varijanti su polimorfizmi u jednom nukleotidu (engl. single nucleotide polymorphism, SNP) na određenim mjestima u genomu gdje se pojedinac razlikuje u odnosu na referentnu sekvencu DNA. Do danas je identificirano preko 600 milijuna takvih mjesta u genomu. Drugi najčešći tip varijabilnosti su male insercije i delecije (INDEL) kratkih sljedova nukleotida u odnosu na referentni genom. SNPovi i INDELovi upisani su u javnu bazu Single Nucleotide Polymorphism Database. Svaki polimorfizam ima identifikacijsku oznaku „rs identifier“ koja se sastoji od rs prefiksa i nekog broja. Temeljem ove oznake bazu je moguće pretraživati te saznati o povezanosti pojedinih varijanti gena s nekom predispozicijom.

Jedan od zasad malobrojnih polimorfizama koji je ušao u kliničku praksu temeljem njegovih dokazanih učinaka u više različitih stanja jest polimorfizam u genu MTHFR (rs1801133) koji kodira za enzim ključan u metaboliziranju folata. Osobe koje su nositelji alela T ovog gena imaju povišeni rizik od niske razine folata u serumu a ona je pak povezana s nizom različitih stanja poput razvoja defekata neuralne cijevi tijekom trudnoće, nekih bolesti krvožilnog sustava kao i administriranja antitumorskih terapija. Ovo su samo neki primjeri malih promjena genoma koje čine razliku između pojedinaca u načinu kako metaboliziraju i iskorištavaju sastojke iz hrane a što tijekom života može učiniti razliku u tome hoćemo li ili ne razviti neko patofiziološko stanje.

Ovi primjeri pokazuju kako neke spoznaje iz područja nutrigenetike/genomike imaju svoje mjesto u prevenciji najčešćih kroničnih nezaraznih bolesti. No, tek smo na početku tog procesa jer je kreiranje ovakvih kliničkih studija iznimno teško. Doprinos pojedinih varijanti gena je malen te će u budućnosti najvjerojatnije trebati razviti  poligenske indikatore rizika i utjecaja varijanti što danas još nije slučaj. Nutrigenomika i nutrigenetika su mlada područja te će trebati još neko vrijeme da nutrigenetički testovi uistinu postanu znanstveno vjerodostojni temelji za nutricionističke preporuke.

• Literatura:

1) James A Marcum (2020) Nutrigenetics/Nutrigenomics, Personalized Nutrition, and Precision Healthcare 2020 Curr Nutr Rep. 9(4):338-345.

2) Keathley J, Garneau V, Zavala-Mora D, Heister RR, Gauthier E, Morin-Bernier J, Green R, Vohl MC.(2021). A Systematic Review and Recommendations Around Frameworks for Evaluating Scientific Validity in Nutritional Genomics. Front Nutr. 14;8:789215.

3) Floris M, Cano A, Porru L, Addis R, Cambedda A, Idda ML, Steri M, Ventura C, Maioli M (2020). Direct-to-Consumer Nutrigenetics Testing: An Overview. Nutrients. 2020 Feb 21;12(2):566.