Sve je počelo s unutarnjim satom vinske mušice. Imaju li s time veze jet lag i noćni i jutarnji tipovi

Priličan je broj naših gena pod kontrolom unutrašnjeg biološkog sata koji podešava ritam spavanja i hranjenja, profil lučenja pojedinih hormona tijekom dana i noći, ili primjerice oscilacije u tlaku i tjelesnoj temperaturi ovisno o dobu dana. Učinak nekih lijekova ovisan je o dobu dana u kojem ih uzimamo

Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu ove je godine dodijeljena za otkriće molekularnih mehanizama koji reguliraju cirkadijani ritam višestaničnih organizama. Dobitnici su trojica Amerikanaca, prof. dr. sc. Jeffrey C. Hall, prof. dr. sc. Michael Rosbash te prof. dr. sc. Michael W. Young, gotovo vršnjaci u sedamdesetim godinama života koji su se ovom problematikom bavili u osamdesetim godinama prošloga stoljeća na modelu vinske mušice. Stoga i ne čudi da je inicijalna reakcija Dr. Rosbasha kada mu je u 5 ujutro zazvonio telefon bila da mu javljaju kako je netko iz obitelji preminuo. Skromno je primijetio kako mu se činilo da su genetička istraživanja vinske mušice izašla iz mode i ustuknula pred modernim tehnologijama CRISPR-Cas9 ili imunoterapijom tumora. Ipak, uobičajena je praksa da se Nobelova nagrada za znanstvena dostignuća dodjeljuje s priličnim vremenskim odmakom kako bi se pravilno valorizirao značaj i dosezi nekog otkrića. Princip je to za kojeg bi bilo dobro da je usvojen i za Nobelovu nagradu za mir, no to je neka druga priča. Ta praksa je ponekad nepravedna jer niz znanstvenika dvadesetog stoljeća čija su otkrića zadužila svjetsku znanost nisu doživjeli da im se i na ovakav način iskaže priznanje.

Što je cirkadijani ritam

No, vratimo se na ovogodišnju nagradu i pojasnimo što je to uopće cirkadijani ritam. Uvjeti života na našem planetu određeni su između ostalog i dnevno-noćnim ritmom te su se i živa bića morala tome prilagoditi. Tako imamo dnevne i noćne životinje koje svoje aktivnosti prilagođavaju dobu dana koje im je najpogodnije za pronalaženje hrane a ujedno im pruža sigurnost od predatorskih životinja u njihovoj okolini. I biljke se usklađuju s ovim ritmom, okreću svoje lišće tako da sunčeve zrake padaju na njih pod optimalnim kutem,  no interesantno je da to one rade i kada ih ostavimo u potpunom mraku, zahvaljujući unutarnjem molekularnom satu koji im signalizira da se moraju pripremiti za dan. Dakle, riječ je o biološkom fenomenu koji je već duže vrijeme poznat i opisan, ali kako svaka stanica neke životinje ili biljke “zna” je li dan ili noć, kakav je taj unutrašnji sat, o kojim se biokemijskim procesima radi, koji su geni za njih odgovorni, sva su ova pitanja bila nepoznanica do istraživanja ove trojice znanstvenika.

Dobitnici Nobelove nagrade: prof. dr. sc. Jeffrey C. Hall, prof. dr. sc. Michael Rosbash i prof. dr. sc. Michael W. Young

Modelni organizam na kojem su radili bila je vinska mušica Drosophila melanogaster,  uobičajeni modelni organizam u klasičnim genetičkim eksperimentima zbog niza prednosti vezanih uz njen jednostavan uzgoj, kratki životni cikus, veliku reproduktivnu moć te mali broj kromosoma, što je u ono pradoba molekularne biologije bez ijedne danas dostupne moderne tehnologije bilo izrazito važno.

U studiji iz 1984. godine Hall i Rosbash otkrili su da se u stanicama tijekom noći akumulira do tada nepoznati protein kojeg su nazvali PER, koji se po danu razgrađuje i na taj način zapravo funkcionira kao senzor koji signalizira stanici je li dan ili noć

Eksperimenti koje su proveli ovogodišnji laureati danas se mogu okarakterizirati kao klasici molekularne biologije i genetike, no Nobelova nagrada za biologiju ne postoji, te se ovo otkriće, iako fundamentalno i biološko, zbog svojeg značaja i za fiziologiju čovjeka, ipak svrstalo u kategoriju fiziologije i medicine.

Protein i gen

Što su otkrila ova trojica znanstvenika, kako funkcionira unutarstanični sat? Ukratko i pojednostavljeno, u svojoj studiji 1984. godine Hall i Rosbash otkrili su da se u stanicama tijekom noći akumulira do tada nepoznati protein kojeg su nazvali PER, koji se po danu razgrađuje i na taj način zapravo funkcionira kao senzor koji signalizira stanici je li dan ili noć. Takav senzor ukazuje stanici treba li se obnavljati ili treba pojačano stvarati energiju te okida čitav niz drugih odluka o tome koje hormone i metaboličke procese treba pokrenuti a koje zaustaviti kako bi cijeli organizam pravilno funkcionirao. Istraživanjima je otkriven i gen, nazvan period koji kodira za protein PER, te se ispostavilo da su protein PER i gen period u svojevrsnoj negativnoj povratnoj petlji. To znači da je gen period tijekom noći aktivan što dovodi do proizvodnje i akumulacije proteina PER u stanicama a kada njegova količina dosegne fiziološki plato, ovaj protein sam utišava svoju daljnju proizvodnju djelujući na aktivnost vlastitog gena period na način da ugasi njegovu transkripciju.

Kako protein PER iz citoplazme gdje se akumulira, prelazi u jezgru stanice gdje se nalazi molekula DNA u kojoj su zapisani naši geni pa tako i gen period bilo je nepoznanica idućih desetak godina dok Young 1994. godine nije otkrio drugi gen, nazvan timeless

Tijekom dana PER se u stanici degradira i njegova razina opada te on više ne inhibira aktivnost gena period pa se ovaj gen ponovno aktivira i počinje proizvodnja proteina PER. No, kako protein PER iz citoplazme gdje se akumulira, prelazi u jezgru stanice gdje se nalazi molekula DNA u kojoj su zapisani naši geni pa tako i gen period bilo je nepoznanica idućih desetak godina dok Young 1994. godine nije otkrio drugi gen, nazvan timeless čiji proteinski produkt to omogućuje. Ovi molekularni procesi se ciklički odvijaju i usklađeni su sa dnevno-noćnim ritmom, i to je zapravo način kako se promjene u uvjetima okoliša prevode na jezik molekularnih signala koje je stanica može razumjeti.

Master clock

Tijekom idućih desetljeća, radom čitavog niza znanstvenika, postupno su otkriveni i drugi proteini koji sudjeluju u ovim procesima kao i to da ovakvi regulatori mehanizmi postoje i u drugim živim bićima i da djeluju po sličnim principima. Danas se zna da postoji tzv. “master clock” ili glavni unutarnji sat koji se usklađuje s dnevno-noćnim ciklusom te šalje signale nizu drugih unutarnjih molekularnih satova, za koje se smatra da ih ima i preko stotinu, a koji su odgovorni za regulaciju pojedinačnih procesa unutar pojedinih organa.

Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu ove je godine dodijeljena za otkriće molekularnih mehanizama koji reguliraju cirkadijani ritam višestaničnih organizama

Neke od komponenti unutarnjeg sata otkrivene su i kod ljudi, no mehanizmi i geni koji u tome sudjeluju nisu ni danas do kraja poznati i istraženi. Iako je čovjek primarno biće dana, od izuma vatre pa sve do struje uspijevao je produžiti svoj aktivni period zahvaljujući umjetno generiranoj svjetlosti. Poznato je da neki od nas bolje funkcioniraju ujutro, dok su drugi u pravoj formi tek u večernjim satima. Sve je to povezano sa suptilnim razlikama u tome kako je naš unutrašnji sat namješten, odnosno malim razlikama u ekspresiji gena u signalnim putevima unutar stanica koji upravljaju ovim procesima. Danas se zna da je priličan broj naših gena pod kontrolom unutrašnjeg biološkog sata koji se kontinuirano usklađuje s cirkadijanim ritmom i podešava različite procese u našem organizmu kao što su ritam spavanja i hranjenja, profil lučenja pojedinih hormona tijekom dana i noći, ili primjerice oscilacije u tlaku i tjelesnoj temperaturi ovisno o dobu dana. Poznato je također da je učinak nekih lijekova ovisan o dobu dana u kojem ih uzimamo i pretpostavlja se da je to povezano s detoksikacijskom funkcijom jetre čija učinkovitost također ovisi o cirkadijanom ritmu. Usklađenost sa cirkadijanim ritmom bitna je i za pravilno funkcioniranje našeg neurološkog i imunološkog sustava. Zapravo svakim danom se otkriva sve više o povezanosti cirkadijanog ritma sa svim aspektima pravilnog funkcioniranja našeg organizma.

Noćni smjenski rad ili noćno izaganje svjetlosti kojim se produžuje aktivni period i mijenja životni ritam kojim smo u evolucijskom smislu živjeli do nedavno, danas se povezuje s povećanom sklonošću obolijevanja od dijabetesa tipa 2, kardiovaskularnih ili tumorskih bolesti

Koliko je bitno da su fiziološki procesi koji se odvijaju unutar našeg organizma usklađeni sa uobičajenom smjenom dana i noći postaje jasno tijekom interkontinentalnih letova kada u kratkom vremenu promijenimo nekoliko vremenskih zona i iskusimo “jet-lag”. Kontinuirani raskorak u usklađenosti cirkadijanog ritma i našeg unutarnjeg sata sa našom aktivnosti dugoročno može imati i vrlo ozbiljne posljedice. Noćni smjenski rad ili noćno izaganje svjetlosti kojim se produžuje aktivni period i mijenja životni ritam kojim smo u evolucijskom smislu živjeli do nedavno, danas se povezuje s povećanom sklonošću obolijevanja od dijabetesa tipa 2, kardiovaskularnih ili tumorskih bolesti. Poremećeni cirkadijani ritam te ritam spavanja karakterističan je i za oboljele od Alzheimerove bolesti, a opisan je i kod nekih psihijatrijskih bolesti. Stoga je jasno kako su elegantni eksperimenti ovogodišnjih laureata načinjeni prije skoro četrdeset godina predstavljali ključan inicijalni doprinos za razvoj ovog znanstvenog područja koje se naziva i kronobiologijom, s dalekosežnim posljedicama za spoznavanje uloge cirkadijanih ritama u fiziologiji i patofiziologiji čovjeka.

• dr. sc. Tamara Čačev viša je znanstvena suradnica u Zavodu za molekularnu medicinu Instituta Ruđer Bošković

Na sljedećim poveznicama dostupne su dodatne informacije o temi

1) Priopćenje Nobelovog odbora o laureatima za fiziologiju ili medicinu 2017. g. u kojem je dan detaljan prikaz molekularnih mehanizama uključenih u regulaciju cirkadijanog ritma

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/press.html

2) Popis dobitnika Nobelove nagrade za fiziologiju ili medicinu od 1901. do danas https://www.livescience.com/16342-nobel-prize-medicine-history-list.html