Dva tipa starenja: životni vijek duži; manje uspjeha s produženjem kvalitete života. Eliksiri mladosti, prodavači magle

U prvom dijelu članka Tamara Čačev opisuje dva tipa starenja te zašto su neke zajednice dugovječnije. U drugom dijelu opisuje suvremena nastojanja da se uspori starenje a da se pri tome ne živi u bolesti

• Naslovna slika: Ilustracija za Sliku Doriana Graya Oscara Wildea (https://horrornovelreviews.com/)

• dr. sc. Tamara Čačev viša je znanstvena suradnica u Zavodu za molekularnu medicinu Instituta Ruđer Bošković. Čačev je također članica Savjeta Ideje.hr

Kažu da zdravi ljudi imaju milijun želja a bolesni samo jednu pa su u skladu s time posloženi i prioriteti farmaceutske industrije. I stvarno, danas više nego ikad možemo biti zadovoljni uspjesima na tom polju. Nekom se površnom promatraču može činiti kako od otkrića antibiotika i cjepiva nije bilo revolucionarnih iskoraka, što možda i nije krivi ‘generalni’ dojam. Ipak, zahvaljujući razvoju molekularne medicine iskoraci se događaju zapravo češće nego što mislimo. No, kako se radi o ciljanim uskim skupinama oboljelih, poput oboljelih od pojedinih tipova tumorskih bolesti, hepatitisa ili AIDS-a ukupni wow efekt možda izostaje.

Sada kada smo se relativno uspješno uhvatili u koštac s najopakijim bolestima današnjice, više nije dovoljno biti zdrav, ljestvica je podignuta na višu razinu. Treba ostati i što duže mlad, kako izgledom, tako i ‘nevidljivom’ fiziologijom koja će nam omogućiti da ostanemo na ovom svijetu što duže.  S jednog iznimno posjećenog predavanja o ovoj uvijek popularnoj temi ostalo mi je u sjećanju da ugrubo postoje dvije manifestacije dugovječnosti a obje ste sigurno imali prilike vidjeti u svojoj okolini ili barem na TV-u. Znate one priloge kada neka stogodišnjakinja (jer su žene malo dugovječnije od muškaraca)  sjedi za slavljeničkim stolom, ispred nje torta a oko nje čestitari dok ona zapravo i nema pojma da je živa, ni tko su ti ljudi oko nje i što se uopće događa. Dakle ovaj prvi tip dugovječnih je dosegnuo magičnu brojku stotke, no vegetira kako u fizičkom tako i u mentalnom smislu. Vjerojatno većina i ne priželjkuje takvu vrstu dugovječnosti. Svima je vjerojatno na pameti onaj drugi tip, poput prabake moje prijateljice koja je vršnjakinja engleske kraljice a izgleda barem 10-15 godina mlađe. I znate što, nije sama, nedavno mi je još jedna poznanica pokazala snimku svoje prabake koja je identično konzervirana u vremenu i bistrija od mnogih mlađih od nje. Igrom slučaja, obje su otočanke, možda ima nešto i u tome.

Jedna od regija u kojima živi natprosječno mnogo stogodišnjaka je japanska Okinawa (Jose Jeuland)

U svijetu postoje tzv. ‘plave zone’, zemljopisne regije u kojima živi iznadprosječno mnogo stogodišnjaka.¹ Radi se o Okinawi, Sardiniji, Nicoyi, grčkom otoku Ikarija te još nekim lokacijama kojima se s vremenom ova lista proširila.  Naravno, ne jedan novinar/istraživač se sjatio u ta područja da intervjuira stanovnike koja je tajna njihove dugovječnosti. Zajednički nazivnik većine intervjuiranih bio je da žive mirnim obiteljskim životom, svakodnevno su tjelesno aktivni, jedu umjereno i to većinom jela temeljena na biljnim namirnicama, ne puše te umjereno konzumiraju alkohol. To je ono što su im sami mogli otkriti na temelju svog životnog iskustva, i naravno nisu u zabludi, no osim sličnog životnog stila povezuje ih i njihova genetika. Naime, radi se o otočkim i/ili izoliranim populacijama u kojima su prilikom miješanja genetskih karakteristika stanovnici očito naslijedili jack-pot. Dakle, mora postojati nešto u njihovim genima što im omogućava da izbjegnu sve one ‘metke’ sudbine i oštećenja bioloških molekula koja zatim vode u bolest.

Često se radi o genetički izoliranim zajednicama koje su izvukle taj dobitnički genetički set i sada ga samo vrte među svojima. Dobro ste pročitali – među svojima

Od vremena kada je određena sekvenca DNA čitavog genoma čovjeka napravljen je veći broj studija te su stvorene banke DNA stogodišnjaka i tzv. superstogodišnjaka. U našoj je prirodi da nekako očekujemo neko čudo i revolucionarno otkriće tipa „eto ga, ovo je gen za vječnu mladost!“, no, na žalost, zasada rezultat ovakvih studija nije iznjedrio takvo oduševljenje.  Kada se pogleda genom stogodišnjaka u odnosu na ostale smrtnike, razlike su mnogostruke ali minimalne. Što to znači? Ne postoji pojedina lokacija u genomu koja se može okarakterizirati kao imaš/nemaš situacija pa ćeš stoga biti dugovječan. Radi se zapravo o tisućama sitnih varijacija u genomu koje su učestalije u dugovječnih u odnosu na ostatak populacije, no svaka pridonosi relativno malo/zanemarivo. Bitno je da na tisuće takvih promjena kod dugovječnih dolazi zapravo u paketu. Stoga i jest slučaj da se često radi o genetički izoliranim zajednicama koje su izvukle taj dobitnički genetički set i sada ga samo vrte među svojima. Da, dobro ste pročitali – među svojima, jer ni oni koji tamo dosele, ni oni koji se odtamo odsele, ne prenose to na svoje potomke ako dođe do miješanja s nekim drugim populacijama. Kako nije pronađen jedan ili manji broj gena za dugovječnost ljudi, postoje razmišljanja i da nije prisutnost nečega u njihovom genomu ono što ih određuje, već da se možda radi o odsutnosti genetskih varijanti koje su povezane s pojavom nekih bolesti koje ovi dugovječni vjerojatno nemaju u genomu.

No, vratimo se na dva tipa dugovječnosti. Napredak medicine svakako je produljio  prosječni životni vijek, no manje smo uspješni kako da kvaliteta života ostane što duže dobra, odnosno kako da što je moguće više odgodimo akumulaciju bolesti uz koje ćemo možda živjeti duže, no ne previše kvalitetno. Statistike govore da danas ljudi uistinu žive duže, no iz statistika dugovječnosti se ne vidi da često pate od više različitih bolesti koje im bitno narušavaju kvalitetu života. To nije samo osobno pitanje, već se radi o fenomenu koji ima i društvene i ekonomske implikacije budući da se briga o nemoćnim starijima sada produžila i na desetljeća, na razini obitelji ali i cijelog društva što naravno donosi i troškove. Dakle cilj nam treba biti zdravo starenje, odnosno odgađanje pojavljivanja kroničnih bolesti za što je moguće kasniju dob.

U istraživanja dugovječnosti ulažu privatne fondacije bogatih ljudi, primamljivo je i raznim prodavačima magle koji se nastoje obogatiti raznim ‘eliksirima mladosti’. (Iz filma Slika Doriana Graya, Wikipedia)

Istraživanja dugovječnosti razotkrila su cio niz potencijalnih meta za daljnje proučavanje u području tzv. biologije starenja jer treba imati na umu da, iako je naš genom sekvenciran, zapravo još ne znamo ulogu velikog broja tih gena. Odnosno, možda i znamo uloge pojedinih gena u nekim specifičnim okolnostima, primjerice prilikom nastanka nekih bolesti, no ne znamo koja je njihova uloga u normalnoj fiziologiji i kako se ponašaju u interakciji s drugim genima.  Naravno, ovakva istraživanja su zanimljiva i relativno lako nalaze financijsku podršku, često čak i od privatnih fondacija bogatih ljudi. Ovo je područje, s obzirom na to da je tek u začetku također primaljivo i raznim ‘prodavačima magle’ koji iz svojih minimalno povezanih rezultata istraživanja nastoje pridobiti sredstva za daljnju egzistenciju i ostvarivanja plana osobnog bogaćenja stvaranjem raznih ‘eliksira mladosti’.

Osnovne su ideje istraživanja u području biogerontologije da se pokuša usporiti biološke procese starenja jer se pretpostavlja da će se time odgoditi i pojavnost i progresija bolesti, što je zapravo već i djelomično potvrđeno na modelnim organizmima² . Ovim pristupom se umjesto ciljanja na pojedinu kroničnu bolest kroz ciljanje na biološke procese uključene u starenje zapravo prevenira niz bolesti i dostiže ideal zdrave starosti. Ovaj učinak ima i svoj specifični naziv ‘dividenda dugovječnosti’ jer se djelovanjem direktno na biološko starenje odgađaju mnoge bolesti povezane s gubitkom biološke funkcije do koje dolazi starenjem.³

Dividenda dugovječnosti: djelovanjem na biološko starenje odgađaju se mnoge bolesti povezane s gubitkom biološke funkcije do koje dolazi starenjem (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590784/)

O kojim se to procesima biološkog starenja zapravo radi? Možda se najprije krenulo s istraživanjem skraćivanja krajeva kromosoma – tzv. telomera koje se događa prilikom svake diobe stanice. Kada se postigne kritična dužina telomera, stanica se prestaje dijeliti i odlazi u programirani shut-down. Riječ je o procesu senescencije koji se prirodno događa u stanicama koje stare a danas se u eksperimentalnim modelima pokazalo da se na taj proces može utjecati. Ideja je da će cio organizam živjeti duže ako se to skraćivanje uspori. Naime, broj senescentnih stanica tijekom starenja organizma raste i one luče čimbenike koji izazivaju kroničnu upalu koja je u podlozi niza bolesti kao i nastanka tumora. Disfunkcionalne telomere jedan su od bitnih čimbenika u senescenciji stanica te se anti-aging terapija koja cilja ove procese usmjerava prema aktivaciji enzima telomeraze kako bi telomere što dulje ostale očuvane. S druge strane razvijaju se i farmakološki pristupi kojima se nastoji selektivno ubiti senescentne stanice što je na modelu miševa pokazalo i dobre rezultate.⁴

Upravo se na tome temelje i različiti pristupi kako usporiti ove procese kod ljudi pa je prije par tjedana izašao i članak u MIT Technology Review kao kritički osvrt na lansiranje jednog start-upa koji tvrdi kako za milijun dolara može korisnicima omogućiti gensku terapiju protiv starenja.⁵ Ideja je pristupa da se u organizam unesu geni za telomerazu čime će se omogućiti produžavanje skraćenih telomera. Na ovaj su tretman navodno pristali i za to uplatili milijun dolara dvoje Amerikanaca, devedesetgodišnjakinja i muškarac u dobi od 79 godina a terapija će im se administrirati tijekom siječnja 2020. Cijeli će se postupak odvijati u Kolumbiji budući da američka agencija za hranu i lijekove (FDA) nije odobrila tretman. Iako se cijeli slučaj čini prilično maglovitim, kada bi genska terapija telomerazom i bila uspješna, otvara se pitanje rizika ako bi došlo do genetičke transformacije prekanceroznih stanica, čime bi se one potaknule da stvore pravi tumor. Dakle, umjesto potecijalno dužeg života, okinula bi se tempirana bomba, koja možda nikad, ili barem ne u tome trenutku, ne bi bila aktivirana da nije bilo takvoga tretmana. No, takve opasnosti vjerojatno neće spriječiti da se nađe neki dobrovoljac za isprobavanje novih terapija, a zlobnici/zavidnici bi rekli da ovi od devedeset godina nemaju što previše izgubiti pa neka slobodno probaju.

Kalorijska restrikcija produžuje život te štiti od dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti i tumora kod nama bližih životinjskih vrsta. (University of Wisconsin)

Drugo područje biologije starenja koje se intenzivno istražuje je povezanost metaboličkih procesa i dugovječnosti. Naime, u različitim biološkim modelima (kvasac, miš) pokazano je kako kalorijska restrikcija omogućava dulji život jedinki u odnosu na one koje se hrane „normalnim“ kalorijskim unosom. Sličan je učinak postignut kada je aktivnost molekularnih signalnih puteva koji djeluju kao senzori nutrijenata smanjena, bilo mutacijama, ili djelovanjem kemijskih inhibitora. U  glodavaca i kalorijska restrikcija i smanjena aktivnost ovih signalnih puteva smanjuje incidenciju bolesti povezanih sa starenjem uključujući tumorske i neurodegenerativne bolesti. Kalorijska restrikcija također produžuje život te štiti od dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti i tumora kod nama bližih životinjskih vrsta poput Rhesus majmuna. U ljudi koji su nositelji mutacija u signalnim putevima koji uključuju receptor hormona rasta, što je zapravo prirodna genetička varijacija, također je uočen duži životni vijek. Stoga se danas smatra kako kalorijska restrikcija i smanjena aktivnost signalnih puteva koji su senzori nutrijenata može usporiti starenje te se i u ovom području otvaraju brojne mogućnosti za kreiranje potencijalnih anti-age terapija. Uostalom, sigurno ste već negdje čuli ili pročitali bar jedan članak o različitim oblicima posta i kalorijske restrikcije koje su lifestyle gurui koji prate trendove već inkorporirali u svoje savjete u popularnoj literaturi te u predavanjima za mase.

Druga interesantna crtica koja je otkrivena gotovo slučajno je da su oboljeli od šećerne bolesti koji su dugo godina bili na terapiji metforminom zapravo živjeli duže od onoga što bi se očekivalo s obzirom na sve posljedice ove bolesti na multiple organske sustave, a posebno je bilo interesantno da su živjeli i duže od svojih zdravih vršnjaka. Iako se ne zna kako točno i na koje sve signalne puteve ovaj spoj djeluje, činjenica je da sudjeluje u regulaciji metaboličkih puteva koji su posredno povezani i s procesom starenja. ^6,7

Sljedeća skupina potencijalnih anti-age lijekova su mTOR inhibitori. Takav spoj je primjerice rapamicin, makrolid koji se koristi za prekrivanje koronarnih stentova te ima imunosupresivnu funkciju i učinak na smanjenje odbacivanja transplantiranih organa. Također je pokazano i njegovo antiproliferativno djelovanje što je značajno za primjerice tumorske bolesti. Prema nekim istraživanjima na miševima, čak i njegovo uzimanje u starijoj dobi miševa izaziva produženje životnog vijeka, smanjuje pojavu kardiovaskularnih bolesti te poboljšava imunološku funkciju.⁸

Na mišu kao modelnom organizmu pokazano je kako još jedna skupina bioloških molekula, bitnih u procesu pretvorbe energije na razini stanica, ima bitnu ulogu i u starenju. Riječ je o prekursorima spoja nikotinamid adenin dinukleotida (NAD) poput nikotinamid ribozida ili nikotinamid mononukleotida, za koje je pokazano da produljuju život miševa kroz utjecaj na starenje mišića te kognitivno propadanje. Kako ovi spojevi točno djeluju nije u potpunosti razjašnjeno no smatra se da možda izazivaju aktivaciju sirtuin NAD-ovisnih protein deacetilaza te pojačavaju funkciju mitohondrija. Također je pokazano kako i drugi aktivatori sirtuina također produljuju životni vijek kod miševa.⁹

Posebnu grupaciju molekularnih meta čine hormoni, uključujući spolne hormone, hormone rasta  te drugi cirkulirajući čimbenici poput IGF1. Poznato je da tijekom starenja dolazi do promjena u ekspresijskom profilu ovih čimbenika, no njihova potencijalna suplementacija na modelima još je kontroverzna. Vjerojatno ste u nekim znanstvenim vijestima pročitali kako su se stari miševi podmladili vampirskim tretmanom, odnosno manje slikovito a više precizno procesom heterokronične parabioze koji uključuje spajanje krvotoka mladog i starog miša. O kojim se točno čimbenicima radi još je misterij, no svakako se radi o području koje će se intenzivno istraživati u nadolazećim godinama.¹⁰

Posljednju skupinu anti-aging agenasa čine spojevi ciljani na funkciju mitohondrija. Mitohondriji su stanični organeli, svojevrsne tvornice stanične energije. Poznato je da disfunkcionalni mitohondriji također doprinose starenju te pojavi bolesti koje su povezane sa starenjem. Od sredine 50-tih godina prošlog stoljeća popularna je Harmanova teorija slobodnih radikala kojom se starenje pokušava objasniti oštećenjima bioloških molekula koje oni izazivaju, no danas se zna da su stvari zapravo još puno kompliciranije. ^11,12 Terapije koje ciljaju mitohondrije imaju zadaću pojačati njihovu efikasnost, proizvodnju energije, biogenezu i to posebice antioksidanasa i NAD prekursora koji su prisutni u mitohondrijima.

Starenje ne treba gledati i tretirati kao bolest kojoj se mora pronaći lijek. Starenje slično programiranom shut down-u računala, ili kako bi stariji ljudi znali reći za uzrok smrti kada nije postojala neka očita bolest: ‘dotrl se’

Sve ove prije navedene grupacije spojeva su rezultat našeg današnjeg razumijevanja bioloških procesa koji se odvijaju tijekom starenja te smo zapravo tek na početku ovih istraživanja. To budi optimizam i otvara mogućnost da naša maštanja o dugovječnosti i zdravoj starosti postanu i realno dostižna svakome od nas. Ipak, treba ostati čvrsto nogama na zemlji i razmisliti o još jednom od mogućih scenarija programiranog starenja a to je da smo možda genetički limitirani na određeni maksimalni životni vijek (prema nekima je to oko 120 godina) kojemu se danas približe tek rijetki. No, utješno je da će se napretkom na ovom području, ovakva mogućnost otvoriti i mnogima od nas a ne tek ponekim sretnicima koji su osvojili genetičku lutriju.

I na kraju, dodala bih još razmišljanje jednog mojeg kolege koji smatra kako starenje ne treba gledati i tretirati kao bolest kojoj se mora pronaći antidot. Prema njemu je starenje slično programiranom shut down-u računala, ili kako bi stariji ljudi znali reći za uzrok smrti kada nije postojala neka očita bolest: ‘dotrl se’. Konačno, želimo li zbilja živjeti (dugo)vječno? Što je to u nama da nam se ta ideja čini tako primamljivom iako možda i nemamo neki uzbudljivi život, možda smo se i napatili, a svejedno ne bismo odbili da nam neka zlatna ribica ostvari tu želju. Ako ikada uspijemo u tom naumu produženja životnog vijeka, a nije da nam to ide loše i bez ciljanih intervencija u dugovječnost, možda se fokus s dugovječnosti prebaci na kvalitetu i onaj famozni carpe diem u kojem su također uspješni tek rijetki.

Literatura:

1) https://en.wikipedia.org/wiki/Blue_Zone

2) M. Kaeberlein, Longevity and aging. F1000Prime Rep. 5, 5 (2013). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590784/

3) S. J. Olshansky, D. Perry, R. A. Miller, R. N. Butler, Pursuing the longevity dividend: Scientific goals for an aging world. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1114, 11–13 (2007).  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17986572?dopt=Abstract

4) B. Bernardes de Jesus, M. A. Blasco, Potential of telomerase activation in extending health span and longevity. Curr. Opin. Cell Biol. 24, 739–743 (2012). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23085234

5) https://www.technologyreview.com/s/614873/buyer-beware-of-this-1-million-gene-therapy-for-aging/?utm_source=newsletters&utm_medium=email&utm_campaign=%20the_download.unpaid.engagement&fbclid=IwAR2SKho6YZpADh7IpVhlvbc30imzK2Jij3-fO7JNr7p6zOPSxo7s7ss8Seo

6) L. Fontana, L. Partridge, V. D. Longo, Extending healthy life span—From yeast to humans. Science 328, 321–326 (2010). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20395504

7) C. A. Bannister, S. E. Holden, S. Jenkins-Jones, C. L. Morgan, J. P. Halcox, G. Schernthaner, J. Mukherjee, C. J. Currie, Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes. Metab. 16, 1165–1173 (2014). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25041462

8) J. B. Mannick, G. Del Giudice, M. Lattanzi, N. M. Valiante, J. Praestgaard, B. Huang, M. A. Lonetto, H. T. Maecker, J. Kovarik, S. Carson, D. J. Glass, L. B. Klickstein, mTOR inhibition improves immune function in the elderly. Sci. Transl. Med. 6, 268ra179 (2014). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25540326

9) E. Verdin. NAD⁺ in aging, metabolism, and neurodegeneration. Science 350, 1208–1213 (2015). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26785480

10) M. Scudellari, Ageing research: Blood to blood. Nature 517, 426–429 (2015). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25612035

11) https://en.wikipedia.org/wiki/Free-radical_theory_of_aging

12) M. Gonzalez-Freire, R. de Cabo, M. Bernier, S. J. Sollott, E. Fabbri, P. Navas, L. Ferrucci, Reconsidering the role of mitochondria in aging. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 70, 1334–1342 (2015). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25995290